第三节 其他靶向治疗

1．靶向抑癌基因

TP53是最常见的抑癌基因，但其在靶向治疗中的作用未能得到验证。临床前期的动物模型中对靶向TP53基因进行了探索，结果并不令人满意。目前，对TP53靶向治疗没有进一步的相关研究。

2．靶向表观遗传学机制

表观遗传学是指在DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生变化，并产生了可遗传表型的现象。表观遗传学的主要研究内容包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA调控等。这些表观遗传学变化与许多疾病的发生发展有关。近些年，表观遗传学的研究取得了很多进展，研究发现酵母交换型转换/蔗糖不发酵（yeast mating-type switching/sucrose non-fermenting, SWI/SNF）相关的矩阵相关肌动蛋白依赖性染色质调节子亚族a成员4（SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4, SMARCA4）的突变和AT丰富结合域1 A（AT-Rich interaction domain 1 A, ARID1A）基因突变在腺癌中的发生率分别是8%,10%[25]；混合谱系白血病2（mixed lineage leukemia 2, ML L 2）基因突变在鳞癌中的发生率为19%；环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein, CREB）的结合蛋白（CREB binding protein, CREBBP）及E1A结合蛋白300（E1A binding protein 300, EP300）组蛋白变异在SCLC约占18%[26]。有关表观遗传学机制的前期研究虽然取得了一定成果，但要应用于临床仍需更多的证据。

3．DNA损伤修复

DNA损伤修复是一个非常复杂的过程，包括多种DNA修复蛋白、细胞调节因子及细胞周期关卡的协同作用等。有关修复蛋白基因多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase, PARP）及E2F转录因子1（E2F transcription factor 1, E2F1）的抑制剂在临床前期体外实验中取得了一定疗效。Ⅰ期研究中 PARP 抑制剂talazoparib使SCLC中的2/11（18%）获得缓解[27]。这些临床研究的结果提示，治疗DNA损伤修复的关键，是找出存在DNA损伤并能从治疗中获益的这部分患者。

4．靶向细胞周期及关卡激酶

细胞周期关卡激酶如周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent protein kinase 4/6, CDK4/6）的抑制剂在肺癌中的作用正在研究中。一项Ⅱ期试验中，细胞周期依赖性激酶抑制剂2A（cyclin dependent kinase inhibitor 2A, CDKN2A）基因的抑制剂palbociclib治疗晚期NSCLC,8/16（50%）患者获得疾病稳定（stable disease, SD）[28]。另一项有关 CDK4/6 抑制剂abemaciclib的Ⅰ期研究中，1/49（2%）患者获得部分缓解（partial response, PR），总的疾病控制率为51%，在KRAS突变患者中效果更为显著（疾病控制率54% vs 37%）。目前，Lung-MAP试验中正在进行palbociclib与ME K 抑制剂PD0325901联合应用的研究[29]。其他细胞周期靶向药如LY2606368[27]、LY260361[30]等也在进行单药或与传统化疗联用的临床研究，疗效尚需更多大型临床研究予以验证。

5．靶向肿瘤干细胞样细胞

有研究观察到，靶向药耐药的患者中存在NSCLC向SCLC转化的情况。由此人们猜想，肿瘤干细胞样细胞具备自我更新的能力，能分化成不同的细胞类型，但这一假设有很多难点和关键点亟待解决。在大量肿瘤标本中已检测到诸多干细胞标记物，如CD133、CD166、CD44、乙醛脱氢酶1（aldehyde dehydrogenase 1, ALDH1）、δ样蛋白3（delta like protein 3, DLL3）等，目前已在开发靶向此类标记物的治疗药物。近期的一项Ⅰ期研究中，DLL3抗体抑制剂rovalpituzumab用于治疗复发SCLC,34% PR,31% SD；而DLL3在SCLC中的表达率可高达70%。

靶向信号通路是肿瘤干细胞样细胞治疗的另一个重要途径。例如， RO4929097靶向NOTCH通路在NSCLC小鼠模型上呈现了一定抗肿瘤效果，但在临床研究中因疗效欠佳而提前终止了试验[31]。另一个 NOTCH 通路抑制剂BMS-906024在实体瘤中的作用正在进行研究[32]。

肿瘤干细胞靶向药与化疗的联合治疗也比较受关注。在一项肺鳞癌Ⅰb期临床研究中，肿瘤干细胞靶向药demcizumab联合培美曲塞治疗的结果显示毒副作用可耐受，有3% 患者获得完全缓解，47%患者获得部分缓解。demcizumab联合培美曲塞+卡铂用于肺鳞癌患者一线治疗的研究也已启动[33]。

6．靶向肿瘤新陈代谢

越来越多的研究发现，肿瘤细胞与正常细胞新陈代谢的差异性，主要集中于瓦氏效应的重新激活以及肿瘤细胞依赖的丝氨酸、谷氨酰胺和甘氨酸的代谢，这对深入理解高度差异化细胞类型的肿瘤转移具有重大意义。有研究发现甘氨酸脱羧酶基因在肺癌中特异性增高并在分化中起作用，而甘氨酸脱羧酶是丝氨酸-甘氨酸通路的关键酶。另外一些丝氨酸-甘氨酸通路酶如丝氨酸羟甲基转移酶2[34]及3-磷酸甘油酸脱氢酶[35]也在其他肿瘤中呈特异性改变。靶向这些代谢酶的药物正在进行临床前期的研究[36]。