第一节 含一个氧原子的五元杂环化合物的合成
含一个氧原子的五元芳香杂环化合物主要有呋喃、苯并呋喃、二苯并呋喃及其衍生物等。
一、呋喃、四氢呋喃及其衍生物
自然界中有些植物和微生物中含有呋喃类化合物。如2-呋喃甲硫醇（1）是咖啡香味的成分；玫瑰呋喃（2）是玫瑰油的成分，薄荷醇呋喃（3）则存在于薄荷油中。
呋喃环上有六个电子，属于六电子五中心的富电子共轭体系，具有芳香性。容易发生亲电取代反应。然而，根据试剂和反应条件的不同，呋喃可以发生加成和开环反应。其主要化学反应如下。
（1）亲电取代反应 在相似条件下，呋喃发生亲电取代的反应速率比苯快1011倍，原因可能是因为呋喃的共振能比苯低；呋喃环上每个原子的π电子云都大于1。呋喃的亲电取代的反应机理与苯的一样，都属于加成-消除机理。反应选择性地发生在α位，若α位已有取代基，则可以发生在β位。
（2）金属化反应 正丁基锂（一般为己烷溶液）与呋喃反应，可以使其α位金属化；在较高温度、过量丁基锂存在时可以生成2，5-呋喃二锂化合物。
（3）加成反应 呋喃类化合物催化加氢生成四氢呋喃类化合物。在有些反应中，呋喃类似于1，3-二烯。例如呋喃的甲醇溶液在醋酸钠存在下与溴可以发生1，4-加成反应，最终生成2，5-二甲氧基-2，5-二氢呋喃。
呋喃与马来酸酐可以发生Diels-Alder反应，主要生成稳定的内向型加成产物。
又如，呋喃与乙炔类亲双烯体丁炔二酸酯化合物的反应：
呋喃也可以发生［2+2］环加成。例如：
（4）开环反应 呋喃在质子酸存在下，在2位而不是在氧原子上发生质子化。
高浓度的硫酸和高氯酸会引起阳离子聚合，而在稀酸如高氯酸的DMSO水溶液中，2，5-二甲基呋喃则水解为1，4-二酮。
呋喃类化合物具有重要的生物学功能，许多药物分子中含有呋喃环的结构，例如杀菌剂呋喃唑酮（Furazolidone）（4）、胃溃疡病治疗药物雷尼替丁（Ranitidine）（5）等。
呋喃类化合物是重要的化工原料，其制备很早就引起了人们的关注。
糠醛（呋喃甲醛）来源于富含戊糖的农副产品（玉米芯、棉籽皮、米糠等），这些农副产品用稀酸处理，可以得到糠醛。
呋喃的很多衍生物可以通过糠醛的结构改造来合成。
工业上可由顺丁烯二酸酐合成四氢呋喃。
1，3-丁二烯用空气氧化可生成呋喃，后者加氢生成THF。
关于呋喃类化合物的化学合成，主要有如下几种方法。
1.Paal-Knorr呋喃合成法
以1，4-二羰基化合物为原料合成呋喃衍生物，称为Paal-Knorr呋喃合成法。该反应首先是由Paal C和Knorr L分别于1884年和1885年报道的。几乎所有1，4-二羰基化合物（主要是醛、酮）都能用该方法制备呋喃衍生物，反应容易进行，收率较高，但局限性是1，4-二羰基化合物的来源有限。
反应机理如下：
反应中，一个羰基转化成烯醇式，烯醇的氧原子与另一个羰基发生亲核加成，这是决定反应速率的一步反应，而后脱水生成呋喃衍生物。该反应适用范围很广，可以合成各种单取代、双取代、三取代、四取代的呋喃衍生物，位阻特别大的一些1，4-二羰基化合物除外。R1、R2可以是H、烷基、芳基、羰基、氰基、磷酸酯等，R、R3可以是H、烷基、芳基、烷氧基、三烷基硅基等。
可用的催化剂有硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、脱水剂（如乙酐、五氧化二磷等）。例如具有抗癌活性化合物2-（4-甲氧基）苯基-5-对溴苯基呋喃（6）的合成：
又如用于老年痴呆症检测试剂合成中间体2-对氟苯基-5-对甲氧基苯基呋喃的合成。
2-对氟苯基-5-对甲氧基苯基呋喃［2-（4-Fluorophenyl）-5-（4-methoxyphenyl）furan］，C17H13FO2，268.29。有荧光的白色粉末状固体。mp 76～78 ℃。
制法 张继昌，苏坤，颜继忠，程冬萍.浙江化工，2009，40（7）：4.
于三口瓶中依次加入化合物（2）0.16 g（0.55 mmol）、对苯甲磺酸0.03 g（0.17 mmol）、苯（10 mL），95 ℃回流搅拌3 h。TLC检测反应完成，冷却至室温。过滤除去不溶物，减压浓缩。剩余物进行柱色谱（石油醚∶乙酸乙酯为15∶1）分离，得到有荧光的白色粉末状固体（1）0.1 g，收率70.1%，mp 76～78 ℃。
该方法的缺点是1，4-二羰基化合物的制备较困难（因此有很多研究工作是研究1，4-二羰基化合物的合成方法），而且环化反应通常是在酸溶液中回流较长时间。含有对酸敏感基团的反应底物不适合于该方法。目前，很多研究工作是对反应条件的改进，如使用比较温和的Lewis酸作催化剂，如Sc（OTf）3、Bi（NO3）3等。也有应用离子液体的报道，此时不需要酸作催化剂。微波条件下的Paal-Knorr呋喃合成反应的报道也很多。
1，4-二羰基化合物的类似物可以是缩醛、缩酮，或以环氧代替其中一个羰基。
1，4-二羰基化合物与α-卤代酸酯在碱性条件下发生Darzens反应生成环氧化合物，再进行Paal-Knorr反应则生成呋喃衍生物。例如：
抗肿瘤药三尖杉酯碱（Harringtonine）中间体（7）的合成属于一种变型的Paal-Knorr反应（陈芬儿.有机药物合成法：第一卷.北京：中国医药科技出版社，1999：531）：
2.Feist-Benary反应
以α-卤代羰基化合物与1.3-二羰基化合物为原料，在碱（不用氨）存在下反应，生成呋喃类衍生物，此反应称为Feist-Benary反应。
该反应的反应机理如下：
反应的第一步是羟醛缩合，形成C-C键，这是决定反应速率的一步反应。而后再发生分子内SN2反应环合失去卤素负离子，最后脱水生成呋喃衍生物。
例如药物中间体呋喃-3-甲酸的合成：
若反应停留在β-羟基二氢化呋喃阶段（即最后没有发生脱水反应），有时这一中间体可以分离出来，此时则称为“中断的”Feist-Benary反应。
Feist-Benary反应可以与其他反应串联进行。例如：
反应中的1，3-二羰基化合物可以是1，3-二酮、乙酰乙酸酯、1，3-醛酮等，α-卤代羰基化合物则可以是α-卤代醛或酮，有时也可以使用2-卤代乙酰乙酸酯类化合物。例如（Gopalan A，Magnus P.J Am Chem Soc，1980：102，1756；Gopalan A，Magnus P.J Org Chem，1984：49，2317）：
在β-酮酸酯与α-卤代酮的反应中，存在C-烷基化和羟醛缩合反应的竞争，因此可能生成呋喃衍生物的混合物。然而，在某些情况下可以控制反应条件以提高反应的区域选择性。例如氯代丙酮与乙酰乙酸乙酯之间的反应，在不同条件下可以分别得到不同的产物。
3.合成呋喃的其他方法
通过
唑环活泼的炔类化合物的Diels-Alder反应，也可以生成呋喃环。例如，4-甲基-1，3-唑与丁炔二酸二甲酯反应，首先生成中间体A，而后A分解生成呋喃衍生物。
不过，A的热分解不是Diels-Alder反应的逆反应，而是分解生成热力学非常稳定的乙腈和呋喃衍生物。
呋喃环上的取代或呋喃衍生物的结构修饰，可以生成新的呋喃衍生物。例如头孢呋辛酯（Cefuroxime Axetil）中间体呋喃乙醛酸的合成：
2-氧代-2-呋喃乙酸（2-Oxy-2-furylacetic acid），C6H4O4，140.10。棕黄色结晶。mp 94～97℃。
制法 Kato Shozo，et al.JP 6，1986：1291，566.
呋喃乙醛酸乙酯（3）：于安有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应瓶中，加入干燥的二氯甲烷150 mL，草酰氯单乙酯（2）10.5 g（0.06 mol），慢慢滴加呋喃45 mL与150 mL二氯甲烷的溶液，约2 h加完。保持反应液温度在18℃，反应18 h。蒸出溶剂后分馏，收集152～156℃的馏分，得化合物（3）6.5 g，收率65%。
呋喃乙醛酸（1）：化合物（3）8.4 g（0.05 mol），加入50 mL乙醇，再加入氢氧化钠5 g，回流反应6 h。盐酸酸化，乙酸乙酯提取。减压蒸出溶剂，得化合物（1）6.5 g，收率93%。
由1，4-丁二醇合成THF，可用硫酸、磷酸、强酸性阳离子交换树脂等作脱水剂。肝脏保护药依泊二醇（Epomediol）中间体（±）-蒎脑（8）的合成如下（陈芬儿.有机药物合成法：第一卷.北京：中国医药科技出版社，1999：953）：
二、苯并呋喃及其衍生物
苯并呋喃有两种异构体，苯并［b］呋喃和异苯并［c］呋喃。前者又称苯并呋喃，后者又称异苯并呋喃。
由于异苯并呋喃在结构上缺少苯环的基本结构，实际上不如苯并呋喃重要，甚至至今也难以得到纯品的异苯并呋喃。但其衍生物可以用如下方法得到。
苯并呋喃又名氧茚或香豆酮，性质活泼，环上发生亲电取代主要发生在呋喃环的α位上。用硝酸-乙酸进行硝化反应，生成2-硝基苯并呋喃；在Vilsmeier甲酰化反应中生成苯并糠醛。
一些天然产物中含有苯并呋喃的结构，在药物合成中也有重要应用。例如胺碘酮（Amiodarone）（9）是临床上治疗心律不齐的药物。
苯并呋喃合成方法也较多，最早是以香豆素为原料合成的。
该反应称为Perkin重排反应，也叫香豆素-苯并呋喃转化反应。反应过程如下：
这类化合物也可以由邻位有羰基的苯酚和α-卤代羰基化合物为起始原料来合成。例如：
该反应实际上是第一步发生Willanmson醚化反应，第二步则是发生了分子内的Perkin缩合反应。
又如抗心律失常药盐酸胺碘酮（Amiodarone）中间体2-丁酰基苯并呋喃（10）的合成（陈芬儿，有机药物合成法：第一卷.北京：中国医药科技出版社. 1999，718）。
治疗痛风病药物苯溴马隆（Benzbromarone）等的中间体2-乙酰基苯并呋喃的合成如下。
2-乙酰基苯并呋喃（2-Acetylbenzofuran），C10H8O2，160.17。浅黄色片状结晶。mp 76～78℃。
制法 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：433.
于反应瓶中加入无水乙醇100 mL，氢氧化钾5.6 g（0.1 mol），搅拌溶解。加入水杨醛（2）12.2 g（0.1 mol），加热至回流。滴加氯代丙酮9.3 g（0.1 mol），约30 min加完。而后继续搅拌反应1.5 h。冷却后过滤。滤液浓缩至约40 mL，冷却析晶。抽滤，粗品用无水乙醇重结晶，得浅黄色片状化合物（1）13 g，收率81%，mp 76～78℃（文献值76℃）。
苯酚与α-卤代羰基化合物反应生成醚，而后关环可以生成苯并呋喃衍生物。例如3-甲基苯并呋喃（11）的合成：
2-烷基苯酚在加热条件下可以环化脱氢生成2-烷基苯并呋喃衍生物。
在PdI2-硫脲-CBr4共催化下，邻羟基苯基乙炔类化合物可以环化生成过渡金属中间体，而后进行羰基化反应，可以生成苯并呋喃衍生物。
在Pd催化剂存在下，邻碘苯酚与炔反应也是苯并呋喃的合成方法之一，例如化合物（12）的合成（Larock R C，Yum E K，Doty D J，et al.J Org Chem，1995，60：3270）。
1，3-环己二酮与氯乙醛反应，可以生成四氢苯并呋喃类化合物。例如κ亚型阿片受体选择性激动剂伊那朵林（Enadoline）中间体4-氧代-4，5，6，7-四氢苯并呋喃的合成。
4-氧代-4，5，6，7-四氢苯并呋喃（4-Oxy-4，5，6，7-tetrahydrobenzofuran），C8H8O2，136.15。无色液体。
制法 仇缀百，焦平，刘丹阳.中国医药工业杂志，2009，31（12）：554.
于反应瓶中加入碳酸氢钠26.4 g，水210 mL，45%的氯乙醛水溶液50 mL（0.28 mol），水10 mL，冷至5℃以下，滴加化合物（2）29.6 g（0.26 mol）溶于230 mL水的溶液，约100 min加完。室温搅拌过夜，加入乙酸乙酯265 mL，以浓硫酸酸化至pH1。分出有机层，水层用乙酸乙酯提取。合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。减压蒸馏，收集85～87/300 Pa的馏分，得无色液体（1）18.65 g，收率48%。
二苯并呋喃只有一种结构，性质与二苯基醚相似。苯环上可以发生卤化、磺化、酰基化等反应，反应首先发生在2位，继续反应则可以生成2，8-二取代物。
二并并呋喃硝化时发生在3位，继续反应生成3，8-二硝基化合物。锂化和汞化反应均发生在4位，继续反应则生成4，6-二取代产物。
二苯并呋喃的制备方法是2，2'-二羟基联苯的酸催化脱水。二苯并呋喃为医药、兽药中间体，也用作消毒剂、防腐剂等的原料。
二苯并呋喃（Dibenzofuran），C12H8O，168.19。无色棱状结晶。mp 83～85℃，bp 285℃。溶于醇、醚、热苯，微溶于水。
制法 Yamato T，Heidshima C，Prakashi G K S，Olah G A.J Org Chem，1991，56：3192.
于安有磁力搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，加入2，2'-二羟基联苯（2）500 mg，250 mg（50%）1的Nafion-H树脂，5 mL二甲苯，搅拌下回流反应12 h。滤出催化剂，滤液减压浓缩，剩余物用甲醇重结晶，得棱状结晶（1），mp 83～85℃。
反应中使用的Nafion-H树脂为一种全氟磺酸树脂。商品常为钾型。使用时用无离子水煮沸2 h后，以20%～25%的硝酸处理（连续处理4～5次，每次4～5 h），水洗至中性，于105℃真空干燥至少24 h。
虽然上述反应可以生成二苯并呋喃类化合物，但起始原料来源有限，二苯并呋喃衍生物大都采用其它方法来合成。例如2-氨基二苯醚的重氮化关环等。