01　现代中药智能制造试点示范——天士力制药集团股份有限公司

一、项目实施背景与状况

中药工业是我国生物医药领域中具有重要战略地位的核心产业，中药国际化是我国医药科技产业长期以来的规划和目标。近年来，复方丹参滴丸、桂枝茯苓胶囊、康莱特注射液等中药品种成功完成或已进入国际化临床研究阶段，美国、欧盟制定的植物药、传统药的监管法规及指南，都为中药的国际化开发带来了新的机遇。然而，将化学组成复杂、差异性大的天然原料制成质量批次一致的产品，从而确保产品质量的可控性，一直是全球公认的植物药领域的难点。天士力制药集团股份有限公司（以下简称“天士力”）在现代中药国际化探索之路上，发展基于质量数字化的现代中药智能制造技术攻克质量可控性关键点，取得了一定的实践成果，为复方丹参滴丸成功完成美国FDA国际多中心Ⅲ期临床试验提供了产业技术保障。

药品的根本属性是安全、有效和质量可控，任何一种药物在任何一个国家能否获准上市的主要评价指标均为药物的安全性、有效性和质量可控性。鉴于安全性和有效性的评价在全球范围内基本已经标准化，因此在中药国际化实践的进程中，主要问题之一就是如何阐明质量的可控性和一致性。如何采用先进的生产制造技术和分析评价手段缩小药材原料天然的差异和质量波动，保持植物药质量的批次一致性，向来是该类药品研发和审批的难题。

针对以上中药国际化的瓶颈问题，天士力基于现代中药国际化研究实践，构建现代中药质量的数字语言，将模糊不清的表述转变成数据，用数据阐明产品质量内涵；在此基础上，将产品质量控制转化为对智能化装备性能、原辅材料质量属性、工艺控制策略的数字技术要求，形成产业链标准化体系保障要求；通过创新智能化装备读懂中药的数字逻辑，实施数字化过程控制、生产与全程质量追溯。

二、项目主要实施内容

天士力在“现代中药智能制造”的项目实践过程中，聚焦制造强国战略、中药产业转型升级及国际化市场的发展需求，创新整合现代化信息技术、系统科学与工程、过程分析技术（PAT）等先进制造技术，在产业链体系标准化的基础上，通过质量数字化解析、生产过程数字化管控与装备智能化集成，形成了一套面向国际的现代中药质量数字化技术体系（见图1-1），打通了质量数字化设计、控制与评价的技术路径，形成了一套符合国际化要求的工艺质量技术标准。该体系以中药滴丸剂、冻干粉针剂为对象进行实践研究，在标准化的基础上实现技术平台智能化，在行业内具有极好的可推广性。天士力进一步将质量数字化与企业信息化管理融合，通过质量数字化管理系统的开发应用，使生产执行、过程控制及企业管理环节全面数字化，实现产品全生命周期管理的高效协同与集成。

1.质量数字化解析技术

质量数字化是根据药品安全有效、质量可控的核心目标，将中药产品质量相关的原料、工艺、装备等全产业链各要素用数字来描述，用数字语言和逻辑设计、控制、评价产品质量与工艺要求，并与生产信息化系统相融合；打通中药产品制造执行层与车间管理层之间的关联逻辑，以生产过程控制来保障产品质量批次的一致性。

现代中药质量数字化技术体系包括产品质量数字化设计、过程质量数字化控制、批次一致数字化评价这三大关键技术，如图1-2所示为天士力产业链标准化体系保障。结合天士力现代中药国际化产品研发项目的进展情况，实现关键技术的逐一突破，逐渐整合构建并形成中药产品质量一致性的数字化技术路线，即以临床、非临床数据为出发点，一方面，阐述组分配比药效的数字关系，设计药效评价的相关质量指标；另一方面，阐述物质组分在工艺过程的转移与转化质量平衡中的数字规律，形成设计过程一致性评价指标，提出智能化装备性能、原辅材料性能、工艺控制策略等的数字技术要求，形成产业链标准化体系保障要求；最后，再回到临床、非临床、生物测试的结果来验证与评价，从而确保生产批次与临床批次的疗效一致性，达到高质、高效生产。

2.生产过程数字化管控技术

项目遵循QbD理念优化工艺控制设计，以PAT为核心技术建立过程控制策略，包含在线监控、近线检测、离线验证相结合的多种控制模式，构建搭配投料、工艺CPP控制、生产过程IPC在线控制、全批次追溯的多层次生产数字化控制模型。打通生产全数据从测量、采集、分析到建模、追溯的技术路径，实现过程质量数字化、模型化控制，为基于数据和知识的产品质量提升提供系统性工具。天士力生产过程数字化管控技术的关键要素如图1-3所示。

（1）生产实时数据仓库。将药材、提取、制剂、检验各环节设备的运行数据、工艺操作参数和质量控制参数，进行实时采集及自动概念批处理逻辑判断。每批生产高达20万个海量数据，按照“批次-工序-设备-时间”进行整理、压缩备份，形成可供后续分析使用的标准数据集。

（2）工艺控制模型库。针对工艺过程特征研究及工艺控制策略优化的问题，运用多变量统计学分析技术，解析中药生产数据的复杂性、分段式、多维度、交互作用显著等特征。建立工艺控制模型库，涵盖设备运行参数/工艺状态参数/质量控制参数/工艺特征轨迹的完整控制逻辑，实现质量及过程指标数字化表征，进行单元工艺模型化、定量化控制。天士力提取、浓缩、醇沉多变量工艺过程轨迹如图1-4所示。

（3）中药智慧生产管理系统（见图1-5）。天士力将过程质量数字化研究与生产信息化系统融合，与浙江大学合作开发中药智慧生产管理系统，集成模型可视化、实时看板、过程能力、电子报表、预警报警等功能模块。将工艺质量要素实施数字化集成管理，促进了生产管理水平与质量可控性的持续提升。

3.装备研发与智能化集成创新

装备作为药品生产制造的核心执行要素，必须基于中药产品质量数字化设计要求、工艺数字化控制的特点进行装备的智能化设计。天士力坚持核心工艺与装备研发创新，同时根据中药工艺特点引进、集成国内外先进设备再创新，打造了全面国际化标准的提取、制剂先进生产制造技术平台。

（1）以复方丹参滴丸为载体，突破传统滴丸理论，自主开发超高速微滴丸滴制设备；结合气体深冷技术、超高速非接触电磁悬浮震动技术，兼具滴丸剂与胶囊剂的优点；独特的4倍重力加速度可制造出相当于自然滴制丸1/5～1/10大小的微滴丸，避免冷凝剂残留，成品率达到95%以上。

（2）开发复方丹参固体分散滴制产业化集成技术，成功建设由混合化料、乳化均质、物料输送、换热/冷却、滴制、药液自动收集分离、自动出料、自动控制八大系统构成的现代智能高效滴丸生产线；规划建设面向国际的滴丸剂先进制造OEM平台，为全世界提供滴丸产品定制化、柔性化生产服务。天士力高速滴丸剂制造车间如图1-6所示。

（3）自主设计并建造了符合FDA及欧盟标准的中药提取车间，在国内中药行业首创应用德国板式浓缩技术和TVR技术，降低了提取和浓缩工艺的能源消耗，使该项技术成功落地并转化为生产力。天士力数字化提取车间如图1-7所示。

三、实施成效

天士力在现代中药国际化实践中，走出了一条以标准化为基石、国际化为引领、数字化为核心的智能制造探索路径，形成了质量数字化核心技术体系，为中药国际化质量可控性的关键问题提供了技术方法，为中药产品国际化建立了工艺质量技术标准。

通过在复方丹参滴丸国际化产品的研发、注册、生产各环节中的实践应用，天士力建成了用于复方丹参滴丸对美国的临床样品提供和正式产品销售的智能制造车间，车间内的“制造装备-传感及检测部件-数据采集监控系统-工艺控制模型库-生产信息化管理系统”互联互通，实现了生产执行可视化、质量评价数字化、装备集成智能化、技术管理信息化，将原来的单机并联、数量复制规模化的生产模式升级为连续化生产模式，显著提升了生产管理水平和质量可控性，并且在生产效率提升、节能减排等方面取得了显著效果，符合国家发展战略及中药产业升级需求。

四、实施经验

未来，天士力将在更多的中药品种上继续探索，采用数字化、智能化的先进科技手段阐明药效机制、解析中药内涵、加强生产过程控制、保障质量可控，打造中药标准化、智能化技术平台并向行业内推广。在中药智能制造平台技术的助推下，形成中药国际化的标准，让世界真正理解中药，最终推进中药全产业链智能制造。

中药产品质量数字化技术还可以为连续生产提供核心支撑，通过质量数字化与装备智能化，确保生产过程始终处于受控状态（Stage of Control）。在中药滴丸剂智能制造试点的项目基础上，天士力正在探索建设的滴丸剂连续化生产线，将实现分段式批次生产向连续生产的突破。

（闫凯境、朱永宏　供稿）