癫痫是神经内科的第二大常见病。药物治疗是控制癫痫发作的重要手段之一。自19世纪50年代，从发现溴化钾可以控制抽搐开始，抗癫痫药（antiepilepticdrug，AED）逐渐被人们所认识，并开始广泛用于癫痫患者。

由于溴化钾的药物不良反应明显，不能长期应用，于是，1912年研发的苯巴比妥将其取代，成为至今应用最广泛的抗癫痫药之一。1938年，因苯妥英钠与苯巴比妥相比没有明显的镇静作用，因此广泛用于癫痫大发作的控制，成为抗癫痫药发展史的重要里程碑。此后的30多年，又逐渐开发了扑米酮、乙琥胺、卡马西平、氯硝西泮等药物，抗癫痫药的研究得到很大的发展。从1974年第一个广谱抗癫痫药丙戊酸钠问世，使抗癫痫药在临床的应用有了更多的选择。

在抗癫痫药的应用中人们逐渐认识到，抗癫痫药对不同癫痫患者的癫痫控制方面效果不同，有的患者即使抗癫痫药的用量非常小，也会出现药物不良反应。也就是说，药物的个体差异比较大，安全性不高，为此临床开始开展抗癫痫药的血药浓度测定。通过对抗癫痫药血药浓度的监测，个体化了解药物在患者体内的吸收、分布、代谢和排泄情况，根据患者个体的药动学参数，完成抗癫痫药治疗剂量的个体化，提高抗癫痫药疗效。

虽然抗癫痫药在临床的应用日趋完善，还是有许多癫痫患者的癫痫发作不能被控制。考虑到抗癫痫药在临床应用个体中差异大的特点，自1987年，随着科学技术的发展，一些疗效较好而且药物不良反应相对较少的抗癫痫药陆续上市并被应用于临床。为了便于区别，人们把丙戊酸钠以前上市的，药物不良反应相对较大的，需要监测血药浓度进行个体化给药的抗癫痫药称为传统抗癫痫药；把1987年以后上市的，药物不良反应相对较少的，一般不需要监测血药浓度的药物称为新型抗癫痫药。如氨己烯酸（1989年）、唑尼沙胺（1989年）、拉莫三嗪（1991年）、加巴喷丁（1993年）、卡非氨酯（1993年）、司替戊醇（1994年）、托吡酯（1995年）、噻加宾（1997年）、奥卡西平（1999年）、左乙拉西坦（2000年）、普瑞巴林（2005）、拉考沙胺（2008）、卢非酰胺（2008）等。

目前我国临床常用的传统抗癫痫药主要有苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠、地西泮、氯硝西泮、硝西泮、水合氯醛等；国内上市的新型抗癫痫药包括托吡酯、奥卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、唑尼沙胺、加巴喷丁、普瑞巴林等。

新型抗癫痫药的出现，使临床医生在控制癫痫发作方面有了更多的选择。但是每种抗癫痫药在其有效性、安全性和经济性，以及药效学和药动学方面都有所不同。正确分析各种抗癫痫药的特点，对保证抗癫痫药在临床的合理使用具有非常重要的意义。我们将从抗癫痫药的药效学、药动学和常见药物不良反应等多方面对各种抗癫痫药进行比较，以加深对抗癫痫药合理使用的理解。

由于抗癫痫药只适用于控制癫痫发作，为此临床经常选择长期口服抗癫痫药以控制癫痫。本章节主要介绍口服抗癫痫药的特点。

抗癫痫药发挥抗癫痫作用通常是通过离子通道调节、γ-氨基丁酸（GABA）调节和兴奋性氨基酸受体拮抗及兴奋性氨基酸释放的调节作用完成的。

抗癫痫药对离子通道的调节主要包括阻滞细胞膜钠离子通道的兴奋，抑制钠离子内流和对钙离子通道的抑制。由于快速放电的神经元对钠离子通道的抑制非常敏感，因此，作用于钠离子通道的抗癫痫药对部分性发作的治疗有特异性，而对全面性发作的治疗效果较差，如卡马西平、苯妥英钠等。

有些抗癫痫药不仅对离子通道有调节作用，而且对中枢抑制性递质GABA有增强作用，对兴奋性中枢神经系统递质和兴奋性谷氨酸的释放有抑制作用，使这些抗癫痫药不仅可用于部分性发作，对全面性发作和癫痫综合征也有效，如丙戊酸钠、托吡酯等。

新型抗癫痫药左乙拉西坦属于吡拉西坦的衍生物。左乙拉西坦的抗癫痫作用有其特殊的作用位点。突触囊泡蛋白（SV2A蛋白）是调节囊泡功能的细胞膜蛋白质。左乙拉西坦与SV2A亲和力高，从而可以抑制癫痫发作时海马突发性放电。另外，左乙拉西坦还可使GABA受体在海马区的表达增强，从而增强对神经回路的抑制作用，左乙拉西坦特殊的药理作用使其可以与各种抗癫痫药联合应用，应用范围广泛。

我们通过对国内常用抗癫痫药的药效学进行比较，以期对各种抗癫痫药药效学有更深一步的了解（表3-7）。

抗癫痫药的发展史提示我们各种抗癫痫药的药动学有各自的特点。每种药物的药动学特点影响着抗癫痫药的应用。有的抗癫痫药作用与剂量呈线性关系，有的则呈非线性关系，如苯妥英钠。而苯妥英钠零级药动学特点使其剂量增加到一定程度后，其血药浓度迅速升高，甚至导致患者中毒。有些药物虽然自身的消除半衰期较短，但其活性代谢产物的消除半衰期很长，此时药物的给药次数不能以药物本身决定，而要考虑活性代谢产物的因素。另外，许多抗癫痫药需要经过肝细胞色素P450酶的代谢，使它们与许多药物有发生药物相互作用的可能，基因多态性也对这些药物的治疗效果带来影响。因此，只有全面了解和比较各种抗癫痫药的药动学参数，才能保证用药的合理性（表3-8）。

抗癫痫药的药物不良反应是导致患者依从性差，出现治疗失败的主要原因之一。在累及部位方面：抗癫痫药的不良反应不仅表现在对中枢神经系统的影响，出现头晕、共济失调、记忆力减退、烦躁等，也表现在对血液系统、消化系统等全身系统的不良反应。在发生时间方面：有的不良反应出现在开始用药的初期，属于一过性的，随着用药时间的延长会逐渐被患者耐受或消失；有的不良反应则为迟发性反应，随着用药时间的延长和用药剂量的增加逐渐显现出来。在用药剂量方面：有的药物不良反应属于剂量依赖性，有的不良反应与剂量无关。在严重程度方面：有些药物不良反应比较轻微，停药后可迅速缓解；也有一些不良反应可以危及生命，须停药后积极对症治疗。如剥脱性皮炎、严重的低钠血症等。常用抗癫痫药的不良反应见表3-9。

由于多数抗癫痫药存在不同程度的药物不良反应，所以在患者用药前和用药期间要注意监测肝、肾功能及血常规的变化，用药期间一般每个月监测血常规，每季度复查肝、肾功能和电解质变化，如发现问题及时就医。对于用药后可以耐受的药物不良反应，如恶心、呕吐、体重减少等，应密切观察病情变化，若病情加重再给予相应处理。对于出现的严重且危及生命的药物不良反应，需立即停用可疑药物，换用其他抗癫痫药，并及时对所出现的药物不良反应给予处理。如果在调整药物期间出现癫痫发作或癫痫持续状态，可以注射抗癫痫药控制发作。

由于抗癫痫药的治疗需要数年甚至更长的时间，因此，提高患者的用药依从性非常必要。在用药过程中要不断教育患者，使其坚持规律服用抗癫痫药，注意监测和预防药物可能产生的不良反应，发现问题及时就医。常见抗癫痫药的不良反应如下：

地西泮注射液常见的药物不良反应主要是嗜睡，头晕、乏力等，大剂量应用地西泮也可能出现共济失调、震颤等药物不良反应。个别患者也可能出现皮疹、白细胞减少、兴奋、多语、睡眠障碍等。停用地西泮可能会发生撤药症状，出现激动或抑郁的临床表现。癫痫持续状态患者注射地西泮往往剂量较大，如果癫痫发作控制欠佳，有时需要重复注射，甚至静脉持续泵入，因此容易出现地西泮过量或中毒的临床表现，如出现持续的精神错乱、严重嗜睡、抖动、语言不清、蹒跚、心跳异常减慢、呼吸短促或困难、严重乏力。超量或中毒宜及早对症处理，最重要的是保证生命体征的平稳。

丙戊酸钠注射液的药物不良反应表现为血液和淋巴系统异常，可见血小板减少、全血细胞减少、贫血、白细胞减少、骨髓抑制和粒细胞缺乏症等。也有纤维蛋白原减低和出血时间延长等不良反应的出现。神经系统异常表现在木僵或昏睡，有时导致一过性昏迷（脑病）、孤立的中度高氨血症。胃肠系统异常的临床表现主要为治疗开始阶段的恶心、上腹痛、腹泻等，虽然有出现胰腺炎的报道，但极为罕见。此外，还可出现中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson综合征、多形性红斑、皮疹、脱发、体重增长、肝损害、闭经、少经、多囊卵巢综合征等报道。为了控制癫痫持续状态，丙戊酸钠的注射剂量一般较大，而患者急性超大剂量服药时，通常会出现包括伴有肌张力低下的昏迷、腱反射低下、瞳孔缩小、呼吸功能抑制、代谢性酸中毒等症状。因此，用药时要注意监测血药浓度和血常规、凝血功能和肝、肾功能。

苯巴比妥常见嗜睡、眩晕、头痛、乏力、精神不振等药物不良反应。偶见皮疹、剥脱性皮炎、中毒性肝炎、黄疸、巨幼细胞贫血、关节疼痛等不良反应。长期应用苯巴比妥还可以产生耐受性与依赖性，突然停药还可以引起戒断症状。当苯巴比妥用于控制癫痫发作时，由于需要长期服药，有可能会出现认知和记忆的缺损、叶酸缺乏和低钙血症，甚至可出现剥脱性皮炎和多形性红斑或Stevens-Johnson综合征，以及极为罕见的中毒性表皮坏死松解症。用药过程中还有可能出现肝炎和肝功能异常。对于癫痫持续状态的患者，为尽快控制癫痫发作，注射苯巴比妥的剂量相对较大，用药时间相对较长。另外由于苯巴比妥的半衰期长，造成体内蓄积的可能性增加。苯巴比妥过量则可能引起昏迷、严重的呼吸和心血管抑制、低血压和休克，从而引发肾衰竭，导致死亡。严重的呼吸抑制是急性中毒的直接死亡原因。因此在用药过程中应注意监测患者的生命体征，维持患者的呼吸和循环功能。

癫痫持续状态是神经内科的急症之一，它以癫痫反复或持续发作为特征。一旦出现癫痫持续状态，则需要以最快的速度将其控制，以减少其对脑组织的损害，保护脑神经元。为此用于癫痫持续状态的药物一般是注射用抗癫痫药。

目前我国市场上可以注射的抗癫痫药主要有地西泮、丙戊酸钠、苯巴比妥、氯硝西泮、咪达唑仑、丙泊酚等。临床常用的是地西泮、丙戊酸钠和苯巴比妥。咪达唑仑和丙泊酚作为癫痫持续状态的4线用药，必须在心电监护况下使用。

地西泮为长效苯二氮 类药，属于中枢神经系统抑制药。随着剂量的加大，可出现中枢神经系统不同程度的抑制，临床表现可从轻度的镇静到催眠甚至昏迷。地西泮是为苯二氮 受体的激动剂，可能通过增强GABA与其受体的结合或易化GABA受体与氯离子通道，使GABA受体激活，导致氯通道开放，使氯离子通过神经细胞膜流动，引起突触后神经元的超极化，抑制神经元的放电，降低神经元兴奋性。出现癫痫持续状态时，地西泮可能由于增强突触前抑制，抑制皮质-丘脑和边缘系统的致痫灶，抑制引起癫痫活动的扩散而发挥作用。

地西泮注射液可以肌内注射，也可以静脉注射。但是肌内注射吸收缓慢、不规则，亦不完全，为此地西泮用于癫痫持续状态时，通常采用静脉注射的方法，以使其迅速发挥疗效。地西泮通常在肌内注射20分钟内或静脉注射1～3分钟后起效。虽然地西泮开始静脉注射后迅速经血流进入中枢神经系统，很快发挥作用，但随后再次分配进入其他组织也非常快，因此，作用消失也非常快。地西泮肌内注射0.5～1.5小时、静脉注射0.25小时血药浓度达峰值，4～10天血药浓度达稳态。地西泮的半衰期为20～70小时。因为地西泮的血浆蛋白结合率高达99%，低蛋白血症的患者容易出现地西泮药物过量现象。地西泮主要在肝脏代谢，其代谢产物去甲地西泮和去甲羟地西泮亦有不同程度的药理活性，去甲地西泮的半衰期可达30～100小时。地西泮有肝肠循环，长期用药有蓄积作用。代谢产物可滞留在血液中数天甚至数周，停药后消除较慢。这也是癫痫持续状态患者大量应用地西泮后意识不易在短时间内恢复的原因。地西泮主要以代谢物的游离或结合形式经肾排泄。

注射用丙戊酸钠既可以静脉推注，也可以静脉泵入。通常情况下先给予负荷剂量的静脉推注，再给予维持剂量的静脉泵入。目前认为其可能的作用机制是通过影响γ-氨基丁酸（GABA）的合成或其代谢来增强GABA的抑制作用。

静脉给药时，丙戊酸钠的生物利用度接近100%。它主要分布在血液中，通过快速交换的细胞外液，经脑脊液进入脑组织发挥作用。注射用丙戊酸钠半衰期为15～17小时。静脉给药时，几分钟就能达到稳定的血浆浓度。丙戊酸钠与血浆蛋白结合率非常高，蛋白结合率与剂量相关并可饱和。丙戊酸钠经葡糖醛酸酶和β-氧化酶代谢，并从尿液排出。

苯巴比妥是长效巴比妥类的典型代表药。其对中枢神经系统有广泛抑制作用，随用量增加而产生镇静、催眠和抗惊厥效应，大剂量时可产生麻醉作用。作用机制现认为主要与阻断脑干网状结构上行激活系统有关。本品还具有抗癫痫效应，其机制在于抑制中枢神经系统单突触和多突触传递，还可能与其增强中枢抑制性递质γ-氨基丁酸的功能有关。

注射苯巴比妥后0.5～1小时起效，2～18小时血药浓度达峰值，分布于体内组织和体液中，脑组织内浓度高，其次为骨骼肌内，进入脑组织的速度较慢，能通过胎盘，血液中本品的40%与血浆蛋白结合。半衰期（ t _1/2）成人为48～144小时，小儿为40～70小时，肝、肾功能不全时半衰期延长。约65%在肝脏代谢，转化为羟基苯巴比妥，大部分与葡糖醛酸或硫酸盐结合。本品为肝药酶诱导剂，提高肝药酶活性，不但加速自身代谢，还可加速其他药物代谢。而后经肾随尿液排出；27%～50%以原型从尿中排出，部分在肾小管重吸收，使其作用时间延长；可透过胎盘和分泌入乳汁。

左乙拉西坦因其作用机制与其他抗癫痫药不同，可与其他抗癫痫药联合用于控制癫痫发作。在我国，虽然左乙拉西坦注射剂没有上市，由于左乙拉西坦的半衰期较短，容易达到稳态血药浓度，左乙拉西坦也经常作为癫痫持续状态的辅助治疗。