第三节 中国肝癌综合治疗发展历程

现代的肝脏外科技术始于20世纪初期。但在20世纪60年代，肝脏切除手术在我国仍然是一个令人望而生畏、死亡风险极大的手术，只有很少的外科医生有能力和勇气开展，而手术后果也很难预测。而今，肝脏外科已发展成为可以安全而有计划进行的手术。这巨大的改变与发展，离不开抗生素的问世、输血技术的应用、麻醉技术的改进以及几代外科医生的共同努力。前辈们的研究使肝脏解剖和生物学逐渐明朗，肝脏增生的机制更加透彻，止血步骤和仪器的改良也推动肝脏外科的快速发展。在20世纪80年代末，肝移植快速发展，使肝脏外科和麻醉科医生将肝脏外科领域不断向前推进。以前认为技术上做不到的，现今已变成可能；以前认为太复杂的手术，现今已变为常规手术。另外，微创手术的出现，把以前的长切口手术变为先进的锁孔手术。腹腔镜或机器人手术现今已成为在世界上不同医疗中心常规开展的手术。

一、手术切除

我国肝脏外科起步于20世纪50年代，经过60余年的发展和几代人的努力，现今我国肝脏外科技术水平已经达到世界先进水平。

20世纪50年代，以广州王成恩教授和北京曾宪九教授为代表的外科医生已积累50多例的肝癌肝切除经验。同一时期，中国科学院院士吴孟超教授首创提出中国人肝脏解剖五叶四段理论，为肝脏肝段解剖学和肝脏手术开展奠定重要基础，使得肝脏切除手术进展到依据肝内血管走行进行选择性叶、段切除术的科学阶段。

20世纪60年代，肝脏外科迅速发展，不仅能施行简单的局部肝切除术，而且能够进行复杂的肝右三叶切除术。1962年，夏穗生等提出了三个肝门的观点，为临床所接受和应用。1963年，吴孟超团队首创常温下间歇肝门阻断切肝法，并率先突破了“中肝叶”的手术禁区，成为肝脏外科的一大突破，从此大大扩展了肝脏外科的手术指征，进一步提高了肝癌及其他肝脏病症的外科疗效。

20世纪70年代，中国工程院院士、复旦大学附属中山医院汤钊猷教授首次在国内推广应用AFP对肝癌早期诊断，首次提出“亚临床肝癌”的理念，率先倡导对合并肝硬化的小肝癌以局部切除代替肝叶切除，并且率先提出对亚临床期复发的再切除可进一步提高疗效，并在国际上系统提出“不能切除肝癌的缩小后切除”，使得部分不能切除肝癌病人获得生命的延长，少数获得根治。而“亚临床肝癌”概念的提出也被国际肝病学奠基人Hans Popper称为“人类认识和治疗肝癌的重大进展”。在这一阶段，两个重要的观点（肝癌复发再切除和肝癌降期后手术）的提出，为中、晚期肝癌病人的手术治疗提供可能。

中国科学院院士陈孝平教授在国内首次报道在术中超声指导下施行肝切除术，可以更加精准地切除肿瘤，并且于1989年报道了国内首例系统肝段切除术，率先提出了肝脏无手术禁区的观点。20世纪80年代末，常温下阻断入肝血流20～60分钟理念的提出，彻底打破了原来15～20分钟“安全时限”的观念，为进一步开展更复杂的肝脏外科手术提供了理论依据。而常温下无血切肝术、肝癌复发再切除和肝癌二期手术技术的建立，提高了手术成功率，延长了中、晚期肝癌病人的生存时间。

20世纪90年代，陈孝平教授最早在国内报道有计划地开展和施行巨大肝癌切除术，并首先提出肿瘤大小不是评估能否施行手术切除的唯一标准，为许多巨大肿瘤病人带来了生存的希望。通过使用多种方法将不能切除的大肝癌转变为小肝癌的二期切除，使肝癌外科治疗整体疗效得到进一步提高。腹腔镜技术凭借其局部创伤小、术后恢复快等优势，现已在国际上获得认可。1994年上海东方肝胆外科医院周伟平教授团队完成了我国大陆地区首例腹腔镜肝切除，此后腹腔镜肝切除手术在全国范围内迅速得到开展和普及。

进入21世纪，肝脏外科的突破更多在于对原先没有手术指征的病人行手术治疗以及微创技术的开展和普及。联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）技术的出现，为那些因肿瘤体积过大、残肝体积过小、肿瘤肝内多发转移的限制而不能行手术切除治疗的病人提供了希望。2013年，复旦大学附属中山医院周俭等报道了亚洲首例ALPPS，极大地推动了我国ALPPS技术的快速发展。在微创肝切除术方面，随着腹腔镜操作技术的提升和器械的改进，腹腔镜肝切除的适应证也逐渐扩大。从最早的边缘病灶的局部切除，到左外叶切除，再到左半、右半肝切除，尾状叶切除，解剖性肝段切除，甚至是腹腔镜下ALPPS的开展，腹腔镜肝切除已经突破了肝切除术的各个禁区。中国工程院院士董家鸿教授在前人的基础上进一步标准化、具体化阐述了精准肝切除的概念和理念，推动了传统经验外科治疗向精准外科治疗模式的转变。新技术的层出不穷，使得精准肝切除理念逐步推广。近年来，术前三维可视化技术的应用以及荧光吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）引导下的解剖性肝切除，正逐步应用于腹腔镜肝切除术的术前诊断、手术规划、术中导航等方面，可以更为彻底地去除病灶，突显精准肝切除术的确定性和可预见性。随着计算机技术的发展、外科手术技术和设备的改进，肝脏外科将逐渐进入数字化外科时代。

二、肝移植

肝移植是治疗肝癌的最有效手段之一，尤其对符合米兰标准的肝癌病人，术后5年生存率接近良性肝病。我国的肝移植起步于20世纪70年代，经过几代人半个多世纪的努力，肝移植在我国已从最初的探索发展成目前针对诸多终末期肝病行之有效的临床治疗方法；特别是近20余年的不懈临床探索和科技创新，我国的肝移植数量及质量达国际领先水平。2010年，国家卫生部（现为国家卫健委）和中国红十字总会共同推进中国公民逝世后器官捐献工作，有力促进了中国肝移植事业的健康发展。

20世纪70年代初，夏穗生教授、吴在德教授及裘法祖教授等率先开展动物的肝移植实验，并于1980年创办了《中华器官移植杂志》，为我国肝移植的发展奠定基础。1977年10月，林言箴教授团队实施了国内首例原位肝移植，开辟了中国肝移植手术的先河，这也是亚洲第一例人体肝移植术。1977—1983年，我国陆续实施了57例肝移植手术，但因受到各种技术限制，90%的病人在术后3个月内死亡。此外，供体缺乏等因素共同导致了1984—1990年我国肝移植的停滞。

随着欧美国家肝移植技术日趋成熟，我国一大批中青年学者自国外学习归来，他们总结前人的经验和教训并借鉴国外最新的技术，掀起了我国肝移植的浪潮。1993年4月，中山医科大学附属第一医院实施了国内首例体外静脉转流下的肝移植。同年，中国科学院院士、香港玛丽医院范上达教授成功开展活体肝移植。1995年1月中国工程院院士、南京医科大学第一附属医院王学浩教授完成内地首例活体肝移植术。至20世纪90年代末，我国肝移植领域进入飞速发展期。天津市第一中心医院东方器官移植中心的沈中阳教授团队，分别于1999年、2000年和2005年报道我国首例再次肝移植、首例减体积肝移植、首例多米诺肝移植，且于2005—2006年创造了年度肝移植手术量超过600例的世界纪录。2005年，黄洁夫教授等报道了国内首例立体肝切除+自体肝移植。2008年，陈孝平教授报道了国内首例活体亲属肝移植手术。腹腔镜、机器人等新技术的出现，也推动了肝移植领域的发展。2014年，中国科学院院士、复旦大学附属中山医院樊嘉教授等成功实施机器人活体供肝切取术，为中国第一例完全微创活体供肝切取。我国肝移植步入了飞速发展的临床应用阶段，移植数量逐年翻倍增长。肝移植已成为临床常规手术广泛开展，术后生存率接近国外先进水平，并在包括手术适应证的拓展、手术技术的创新、术后管理的规范化等方面，做出了积极探索。

三、放射治疗

我国对肝癌进行放射治疗（简称为放疗）的尝试始于20世纪60年代。当时采用大面积的放疗，半肝甚至全肝放疗，疗效极差，主要是由于当时技术和设备的落后，放疗剂量计算不精确，以及对肝的放射耐受性没有充分了解。因此，放疗技术在肝癌治疗中的应用进展缓慢。近十年来，由于计算机技术的高度发展及其在医学领域中的应用，三维适形放疗和调强放疗等技术的出现，显著提高了肿瘤的局部控制率，明显减少了并发症，达到了控制肿瘤、提高病人生存率、减少放射副作用的理想目标。

四、经导管肝动脉化疗栓塞术

经导管肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）自 1976年 Goldstein等首次报道用于治疗肝癌以来，已被认为是不能手术切除肝癌的安全、有效、可重复的首选微创治疗方法。国内介入放射学技术起步较晚，但发展迅速。20世纪70年代初，国内开始引入经皮直接穿刺的方法行选择性动脉插管造影。20世纪80年代初，林贵等率先开展肝动脉栓塞剂的实验研究，并首次报道了采用经导管肝动脉栓塞术（transcatheter arterial embolization，TAE）治疗肝癌的临床应用结果。1985年严小琼、冯敢生等采用中药鸦胆子油微囊做栓塞剂治疗肝癌，建立了中西医结合的新方法。胡国栋等最早开展经皮股动脉入路行动脉留置式灌注导管和药泵植入术。目前，超选择性肝动脉栓塞已成为世界上公认的治疗肝癌的方法，在临床上的应用日渐广泛。自2012年开始，多项临床指南推荐将TACE作为中期肝癌的一线治疗方式，近些年随着载药微球、放射性微球等新材料的出现，TACE逐渐向标准化、规范化方向发展。

五、射频消融术或经皮射频消融术

1995年Rossi等首次报道射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）治疗肝癌，为肝癌的非手术姑息性治疗提供一种新的途径。近年来，RFA已经被广泛应用于肝癌的临床治疗，主要是因为其高效、微创和安全。RFA是目前肝癌局部治疗的代表性方法，尽管在过去很长一段时间，手术切除和RFA治疗肝癌孰优孰劣，一直是临床医生关心的问题。由于手术切除创伤较大，即使病人接受目前先进的微创腹腔镜手术，也需要较长的恢复时间。而RFA治疗时间短，治疗后病人恢复快，造成的创伤小。在小肝癌的治疗上，中山大学肿瘤防治中心肝胆科于2006年率先在国际上报道了手术治疗和RFA治疗切除小肝癌的疗效相近。国内吴孟超院士和汤钊猷院士等都对RFA治疗给予很高的评价。

六、冷冻消融术

冷冻消融术是指通过使用冷冻探针直接插入肿瘤内交替冻融，最常用于在术中发现HCC无法切除的病人。1973年上海医科大学（现为复旦大学上海医学院）肝癌研究所开展了冷冻治疗肝癌的实验和临床研究。冷冻疗法现已成为不能手术治疗的病人的重要治疗手段之一，相比于其他治疗方法，冷冻治疗能够减少正常组织损伤，安全地治疗邻近大血管的肝肿瘤等。

七、微波消融技术

20世纪70年代，微波技术开始应用于临床。但是由于当时微波天线的设计尚未成熟，只有少数人将其作为治疗的手段。早期的微波消融技术主要应用于肝癌的开腹治疗，我国学者高必有于1987年率先使用微波消融技术治疗肝癌病人。20世纪末，随着生物医学工程的发展，经皮微波消融治疗肝癌技术的进步使得微波技术快速发展。1996年中国人民解放军总医院董宝玮等改进了超声引导下植入式微波凝固治疗仪及辐射电极。随后不少学者也通过其他方式扩大微波消融范围，提高肝癌微波根治的消融率，提高远期疗效。陈孝平教授最早将微波消融技术应用于腹腔镜肝切除手术，极大地改善了腹腔镜肝切除术中出血的难题，为腹腔镜肝切除技术的推广做出了贡献。

八、经皮无水乙醇或乙酸消融术

与RFA一样，经皮无水乙醇注射治疗（percutaneous ethanol injection，PEI）常考虑用于HCC结节较小且因肝功能储备差而不适宜行肝切除术的病人。在RFA出现之前，PEI曾是治疗此类病人最被广泛认可的微创方法。尽管PEI成本低、设备需要少且临床结局良好，但RFA的疗效更好，因而在很多机构中已取代了PEI。

九、全身治疗

（一）细胞毒化疗

早在20世纪50年代期，系统化疗就用于治疗原发性肝癌，多数传统的化疗药物包括多柔比星、氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等，都曾经被用来尝试治疗肝癌，但是单药有效率都比较低，可重复性差，药物毒性反应明显，且没有改善生存时间，因此化疗在肝癌治疗中的应用多年来一直停滞不前。迄今为止，尚无标准的化疗药物或者化疗方案治疗肝癌。

在多药联用方面，包含奥沙利铂的FOLFOX4化疗方案的整体反应率、疾病控制率、无进展生存期、总体生存期均优于传统化疗药物多柔比星，且病人的耐受性和安全性较好。因此，奥沙利铂在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。

（二）靶向药物

靶向药物的出现，为肝癌的综合治疗提供了另一利剑。SHARP和Oriental试验结果奠定了索拉非尼在晚期肝癌的一线标准治疗地位，并于2008年6月获得我国国家食品药品监督管理局（现为国家市场监督管理总局）批准。2018年3月，仑伐替尼首次在日本获批HCC一线治疗的适应证，2018年9月4日，中国也批准了仑伐替尼的这一适应证。2016年，瑞戈非尼二线治疗晚期肝癌的RESORCE临床研究取得成功。研究显示索拉非尼序贯瑞戈非尼中位总生存期达26个月，美国食品药品监督管理局和我国国家食品药品监督管理总局（CFDA，现为国家市场监督管理总局）相继批准瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后进展或耐药的晚期肝癌病人。目前还有越来越多的靶向药物如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗等正在进行或已经完成肝癌方面的临床试验，有望在不远的将来为肝癌病人带来福音。

十、多学科综合治疗

（一）单一局部治疗到多种局部手段联合

临床实践证明，肝癌需要联合前述多种方法治疗才能进一步提高临床治疗效果。20世纪90年代初，国内有中心开始探索多种局部手段联合治疗的多模式治疗理念。1991年，复旦大学附属中山医院肝癌研究所余业勤教授报道了27例经TACE后行手术切除的病例；1996年，汤钊猷院士于《中华外科杂志》上报道了30年间收治的2 388例采用早期手术切除、初始不可切除肿瘤缩小后二期切除、复发再切除、液氮局部冷冻等多模式治疗的原发性肝癌病人疗效的数据，证实了多种局部手段联合的有效性。2000年，吴孟超院士于《中国实用外科杂志》上提出“晚期肝癌的多模式综合治疗”。

（二）局部与全身治疗联合

自2008年索拉非尼被批准用于晚期肝癌的一线标准治疗，多学科综合治疗进入了局部与全身治疗联合的快速发展时代。大量关于手术、TACE、RFA、肝移植联合靶向药物的研究层出不穷，肝癌的总体生存率大大提高。

近十年来，我国肝癌多学科诊疗模式已形成共识，肝癌诊疗已由传统的“一对一”模式逐渐转变为“多对一”模式，真正以病人为中心，科学合理选择多种治疗手段的联合应用，最终达到改善病人预后及生存质量的目的。

（周俭　王晓颖　朱凯）

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