第一章 中国肝癌诊疗发展概述

第一节 中国肝癌的流行病学概况

一、中国肝癌的特色发病及流行病学情况

（一）流行病学特点

肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，占所有肝脏肿瘤的85%～90%。中国国家癌症中心和中国疾病预防控制中心（CDC）的档案数据显示，过去15年来中国的肝癌新发病例和死亡人数已趋于稳定，但发病率仍维持在相对高水平。2018年国际癌症研究机构（IARC）的研究报告显示，虽然中国肝癌的发病率居世界第九位，但由于人口基数大，仍然面临着世界上最多的肝癌病人。据估计，中国约有700万人患有肝硬化，每年新发肝癌病例46万例，5年相对生存率仅为12.1%；在常见的恶性肿瘤中，总体发病率居第五位，死亡率居第二位，死亡发病比仅次于胰腺癌；在男性恶性肿瘤中发病率居第四位，死亡率居第二位；在女性恶性肿瘤中发病率居第七位，但死亡率居第二位；城市和农村地区肿瘤相关死亡率均位于第二位。肝癌好发于男性，男女性别比约为3.5∶1。

（二）病因学特点

肝癌病因和发病机制尚未确定，与多种因素综合作用有关。任何原因导致的慢性肝病都可能在肝癌发生和发展过程中发挥重要作用。据估计，我国超过1/5的居民患有某种类型肝病，尤其是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染者。其他危险因素包括肝硬化、肝腺瘤、长期摄入黄曲霉素、吸烟、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）和药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILD）等。

病毒性肝炎仍是我国肝癌发生的主要病因。我国肝癌病人中约90%有HBV感染背景，HBV的总体流行率为6.52%，HCV总体流行率为0.72%，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）和慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）分别影响着9 000万人和1 000万人。HBV感染导致大量肝癌病人死亡（63.9%，男性65.9%，女性58.4%）；HCV引起的肝癌病人病死率（27.7%，男性27.3%，女性 28.6%）低于 HBV，但仍高于黄曲霉毒素暴露（25.0%）、饮酒（15.7%）和吸烟（13.9%）。由于自1992年开始实施的全国乙型病毒性肝炎免疫规划，以及2005年以来为所有新生儿免费接种乙肝疫苗，HBV感染率和由HBV导致的死亡率一直在稳步下降。不过，令人惊讶的是，从2003年到2017年，HCV感染的年发病率急剧增加了近10倍。

病毒性肝炎虽然仍是我国肝癌的主要病因，但与此同时，代谢性肝病患病率在稳步上升。如NAFLD（1.73亿至3.38亿人受到影响）和ALD（约6 200万人受到影响），同样对癌症病例的增加影响深远。国内11家具有代表性的三级公立医院不同类型肝病住院病例的患病率和分布情况数据表明：因肝脏疾病住院的人数在过去几年间显著增加（从2009年的24 375例增加到2017年的62 711例）。虽然病毒性肝炎仍然是最重要的肝病之一，但在2009—2016年，需要住院治疗的NAFLD病例数已经超过了慢性病毒性肝炎病例数。肝纤维化、肝硬化以及肝癌/胆管癌也是肝脏相关疾病入院的重要原因。其他常见肝病，如急性肝炎、ALD、药物/中毒性肝病和自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）住院病人的比例相对较小。

二、近十年肝癌切除术及肝癌术后生存情况

肝切除术目前仍然是肝癌病人获得长期生存最重要的治疗方法，尤其是对于早期肝癌病人；对于部分中期或局部晚期病人，手术切除仍有可能获得比其他治疗方式更好的效果。

近年来，我国肝癌切除术后5年生存率呈显著上升趋势，总体上达到30%～50%，微小肝癌（＜2cm）切除术后5年生存率可达90%，小肝癌（2～5cm）约为75%，大肝癌（＞5cm且≤10cm）约为40%，巨大肝癌（＞10cm）约为30%。对于符合米兰标准的肝癌切除，我国香港大学玛丽医院报道术后5年生存率从过去的62.7%提高到72.5%，我国其他多个中心报道的术后5年生存率也达70%，国外亦有相似报道术后5年生存率从36%上升到61%。肝癌术后生存率的提高，与近年来围手术期管理的不断优化、肝脏外科技术的不断改良以及多模式综合治疗策略的发展紧密相关。

肝癌的早诊、早治仍是提高手术疗效的关键。复旦大学肝癌研究所曾报道1958—1987年肝癌切除术后5年生存率随着小肝癌比例增加而呈逐渐上升趋势。四川大学华西医院1997年前后小肝癌病人比例从7.1%增至19.9%，术后5年生存率从34%增至40.2%。实现肝癌早期诊断的有效措施就是对高危人群进行监测筛查，但我国目前仍没有普及定期筛查规范，而且现有的筛查手段（超声联合甲胎蛋白）在检测敏感度上也存在一定的局限，电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等技术虽有更高的检测敏感度和特异度，但因花费高、操作复杂，并不适用于常规筛查。所以，大多数肝癌在中晚期被发现，总体上仅有30%左右的病人能在早期被诊断。建立针对肝炎肝硬化高危人群的有效筛查机制和规范，并发展更敏感的早诊标志物或检测方法，是进一步提高早期肝癌检出率的关键。

在手术适应证上，对于直径＞5cm的大肝癌和多结节、合并癌栓的中晚期肝癌，欧美的肝癌治疗指南并不推荐肝切除治疗。然而，在目前的临床实践中多数肝病中心包括部分欧美中心并不完全同意。2010年中华医学会外科学分会肝脏学组和《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》对于肝功能储备良好、边界清楚的大肝癌或巨大肝癌，在保证手术安全的条件下，仍推荐手术切除；对于多发性肝癌，3个以内且局限在肝段或肝叶内，可根治性切除，若位置散在，余肝体积＞40%，也可分别做局部切除；对合并门静脉癌栓者，在做好术前评估的前提下，若肿瘤局限在半肝，且预期可以把癌栓取净，仍主张积极手术，取净癌栓，术后结合经导管肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、门静脉化疗或其他全身治疗；若肝门部有淋巴结转移，可在切除肿瘤的同时行淋巴结清扫术，并结合术后放疗；对有单发转移性病灶者，也可同时将原发灶和转移灶一起切除。据中国人民解放军第二军医大学附属东方肝胆外科医院［现为中国人民解放军海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院），以下简称为上海东方肝胆外科医院］报道，2001—2007年的肝癌切除病例中，巴塞罗那分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）C期占43.9%，5年生存率达30.5%；另一报道2001—2014年BCLC B期和C期肝癌切除分别占46.1%和12.7%，5年生存率分别达32.8%和10.6%。广西医科大学附属肿瘤医院2000—2007年BCLC B/C期肝癌切除病例的术后5年生存率达39%。2013年一项对全球10个中心1990—2009年肝癌切除的数据分析显示，BCLC B期（包含单个＞5cm）和C期中晚期肝癌切除占比达50%，术后5年生存率分别为57%和38%。2018年一项对1999—2014年发表的中晚期肝癌切除数据的系统分析显示，BCLC B期肝癌切除病例术后5年中位生存率为38.7%，BCLC C期为20%，＞10cm肝癌为33%，多结节肝癌为54%。同年国内一项类似研究分析了2000—2017年全球共14 808例单发大肝癌和多结节肝癌切除的数据，发现亚洲国家中此类病人切除术后5年生存率明显高于非亚洲国家（42%vs 32%），并且近年来病人术后5年总生存率和无瘤生存率均呈显著上升趋势。①对于单发大肝癌（＞5cm），多项研究已表明只要病人全身情况和肝功能许可，肝切除术仍是安全可靠的治疗方式。中南大学湘雅医院1992—2002年共切除了260例孤立性大肝癌，中位总生存期和无瘤生存期接近小肝癌切除，术后5年生存率达38.2%。四川大学华西医院2009—2013年268例单个大肝细胞癌肝切除术后5年生存率为25.4%～52.1%。②对于多发性肝癌，也已有多项研究证实行手术切除仍能获得优于其他治疗的生存效果。日本2008年曾报道，多发性肝癌行肝切除术后5年生存率为58%。有研究分析了国内8家医院2006—2015年的全部肝癌切除数据，结果显示≥3个结节的肝癌切除占比15%，术后5年生存率和无瘤生存率分别为34.6%和24.7%。③对于合并癌栓的肝癌，以往是手术的绝对禁忌证，但近年来有越来越多的证据提示合并癌栓的病人也有部分可以从手术中获益。日本东京大学2016年开展了一项全国多中心合并门静脉癌栓肝癌的倾向匹配分析，结果证明只要不侵犯门静脉主干或对侧分支，肝切除治疗组的中位生存期明显优于非手术治疗组（2.45年vs 1.57年）。上海东方肝胆外科医院2018年报道对合并门静脉、肝静脉、胆管癌栓病例行肝癌切除的中位生存期分别达26.4个月、30.4个月和37.6个月。天津市肿瘤医院（天津医科大学肿瘤医院）2016年报道对合并门静脉癌栓的病例行肝癌切除的中位生存期为18个月。可以看出，各个中心对于中晚期肝癌的治疗选择和治疗效果存在较大差异。现在有更多研究关注通过构建评分系统或新的分期方法对这类病人进行再细分，以筛选出适合手术的亚组。此外，随着联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术的开展，许多原来不能切除的肝癌也得到了根治性切除的机会。总体来说，与过去相比，肝癌切除的“禁区”已基本攻克，但对于中晚期肝癌的手术治疗仍然存在许多争议，仍然没有形成统一的治疗规范和指南，需要更多高等级的循证医学证据来确立和夯实。

目前，肝癌手术切除的安全性有很大提高，许多中心的围手术期死亡率已降到5%以下，有些中心已低于2%，这主要得益于近年来围手术期管理的不断加强和手术技术的不断改良。在围手术期的管理上，更加重视术前利用Child-Pugh改良分级评分、吲哚菁绿排泄试验或计算机辅助的三维模拟成像等方法对病人肝储备功能进行精确评估，应用CT影像学检查对剩余肝脏体积进行测定。在手术方法上，微创和精准是新的理念，腹腔镜肝切除术在临床上得到越来越多的应用，但进一步普及仍有待有效的风险评估系统和规范手术培训系统的建立。精准治疗已成为目前肝脏外科的发展趋势，但关键技术仍有待统一和标准化。

有效的术后辅助治疗和复发后多种手段的序贯或联合应用对于延长病人生存也有很重要的作用。①术后辅助性TACE和系统治疗已被多项研究证实能够延长病人生存、阻止复发，尤其是对于高复发风险或合并有微血管转移的病人。近来还有研究发现，对于有微血管转移的病人，术前TACE治疗也同样有改善术后生存作用。②术后抗病毒治疗有利于肝癌病人预后的作用近年来不断被证实。最近周伟平教授研究组又发现，即使对于术前低水平HBV DNA病人，术后抗病毒治疗也有明显的降低复发和延长生存的效果。香港中文大学2015年的一项研究提示，术后使用抗病毒治疗的病人在复发时能够有更好的肝功能状态和更多接受根治性治疗的机会。因此，规范化实施抗病毒治疗是提高肝癌术后疗效的有效途径。③中西医结合治疗肝癌是我国独有的治疗方法。2018年由全国39个中心参与的Ⅳ期临床试验再次证实了，术后服用槐耳颗粒能够显著延长病人的无瘤生存、降低肝外转移。④临床实践已证明任何针对肝癌的治疗都能应用于肝癌复发的治疗。再切除是其中最为有效的手段之一，近年来也逐渐成为肝癌外科治疗的成熟模式。广西医科大学附属肿瘤医院1998—2008年对复发性肝癌病例行再切除的术后5年生存率为35%。上海东方肝胆外科医院2007—2011年再切除术后5年生存率达51%。有研究发现早期（2年内）复发行再切除的效果明显低于晚期（2年后）复发者，故提出再次切除需严格掌握适应证，谨慎筛选病人。近年来一些有效的系统治疗药物（如索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼）开始陆续进入临床，成为中晚期肝癌的一、二线药物；免疫治疗（如免疫检查点阻断剂）与其他手段的联合应用也正成为新的研究热点。

复发转移是影响肝癌病人术后长期生存的最大障碍。尽管在抗复发转移方面已开展了很多基础和临床研究，目前仍未有确切降低术后复发的有效措施，术后5年复发率仍高达60%～70%，小肝癌的5年复发率也达50%，绝大多数术后复发治疗还是局限于有效延长病人的生存时间。复发率的降低仍有赖对肿瘤复发生物学机制的深入阐释和理解，开发可能的有效治疗靶点。

三、结语

推广对高危人群的定期筛查监测，发展更敏感的早诊标志物是进一步提高肝癌早诊率的关键。肝癌手术切除已基本无“禁区”，但对于中晚期肝癌的治疗选择仍没有形成统一的规范，需要更高级别循证医学证据的支持。抗复发转移仍是肝癌手术治疗的重点和难点，有赖对肿瘤复发转移生物学机制的进一步阐释和理解。术后辅助治疗、定期监测复发和采用综合治疗策略是延长病人生存的有效途径。

（沈英皓　李岩　孙惠川　周俭）

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