第2节　原发性微小病变性肾病

原发性MCD是一种病因不明的肾小球疾病，是肾病综合征中常见病理类型；临床表现为大量蛋白尿、低蛋白血症和高脂血症；在儿童主要为选择性白蛋白尿；病理以光镜下肾小球结构基本正常，免疫荧光阴性，电镜下可见弥漫性肾小球脏层上皮细胞足突广泛融合为特征；诊断需排除继发性MCD，如药物、淋巴瘤、白血病、过敏、重症肌无力、囊虫病和恶性肿瘤等；原发性MCD对类固醇糖皮质激素治疗敏感，缓解率高达90%以上，但缓解后易复发。

一、病因及发病机制

原发性MCD发病机制目前未明，可能与以下机制相关。

1.免疫功能异常

原发性MCD的发生与机体免疫功能紊乱有关，其中细胞免疫起着更重要作用。调节性T细胞（Treg）和辅助性T细胞（Th17）功能异常，产生循环致病细胞因子，作用于足细胞，引起足细胞骨架重排，增加滤过膜通透性和/或肾小球基底膜上硫酸乙酰肝素改变而产生蛋白尿。已从MCD患者尿液、单核细胞、血浆和血清中分离出引起肾小球毛细血管壁通透性增加的循环通透因子。

2.足细胞作用

近年来研究证实足细胞损伤是导致蛋白尿的关键环节。足细胞不仅受损伤，而且合成一些蛋白分子参与MCD发病。如血管生成素样蛋白-4（angiopoietin-like-4）是足细胞合成的一种糖蛋白，在MCD患者血清、尿液和肾小球中增多，可诱导转基因小鼠MCD。CD80是一种跨膜蛋白，在脂多糖与Toll样受体结合后，足细胞上调CD80，后者与CD28结合后共刺激抗原提呈细胞。MCD复发时，患者尿液CD80显著增加，提示有致病作用。

3.MCD肾病综合征病理生理

（1）大量蛋白尿：

MCD中由于肾小球滤过膜电荷屏障中负电荷的丢失，致使原尿中蛋白含量增加，以白蛋白为主，当尿中蛋白明显超过近曲小管回吸收量时，形成大量蛋白尿。此外，增加肾小球内压力或导致高灌注、高滤过的因素均加重尿蛋白的排出。

（2）低蛋白血症及高脂血症：

大量白蛋白从尿中丢失，肝脏代偿性合成白蛋白增加。当肝脏白蛋白合成增加不足以克服丢失和分解时，则出现低白蛋白血症。此外，蛋白质摄入不足、吸收不良或丢失，也是加重低蛋白血症的原因。同时肝脏合成脂蛋白增加和脂蛋白分解减少，形成高脂血症。

（3）水肿：

肾病综合征时低蛋白血症、血浆胶体渗透压下降，水分从血管腔内进入组织间隙，是造成肾病综合征水肿的基本原因。肾灌注不足，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，促进水钠潴留。

二、病理

大体观察，MCD患者肾脏体积增大，有时可达正常2倍。外表苍白，被膜光滑，切面可见肾组织肿胀和水肿。

（一）光镜

1.肾小球

肾小球正常或轻度异常。肾小球毛细血管腔开放，肾小球基底膜结构无明显病变（图8-2-1A）。有些肾小球可见轻度系膜基质或系膜细胞增生，光镜下足细胞多无明显病理改变。

2.肾小管

肾小管上皮细胞可见轻重不等的颗粒变性、空泡变性及伊红色透明滴（图8-2-1B）。细小空泡表示脂质沉积，透明滴表示重吸收的蛋白质，特别在大量蛋白尿时易见。

3.间质及血管

间质一般没有明显病变。少数MCD患者肾组织可见间质水肿，老年患者可见局灶肾小管萎缩、局灶间质纤维化和间质小动脉硬化。

（二）免疫荧光

肾小球无免疫球蛋白和补体沉积。部分患者系膜区可见低强度IgM，或伴C1q和补体C3沉积。免疫荧光低强度与免疫荧光阴性患者对类固醇糖皮质激素反应没有差异，因此认为这种免疫球蛋白局灶性沉积多继发于蛋白尿的一种非特异性滞留，不是原发性致病。肾小管上皮细胞重吸收蛋白质也可产生荧光阳性。肾小球有显著免疫沉积物可排除MCD的诊断。

（三）电镜

电镜下MCD特征性病理改变是足细胞弥漫性足突融合，同时因足细胞胞体常常形成大量微小细长的突起而伴有微绒毛样变（图8-2-2），细胞质基底膜侧微丝增多，无电子致密物沉积。虽然足突融合普遍存在于MCD中，但足突融合程度与尿蛋白量并不一定成正比。MCD患者肾病综合征的缓解与足突恢复相关。除此之外，足细胞还有肥大、空泡变性和脂质吸收滴等其他变化，有学者认为足细胞空泡变性更多见于FSGS患者，MCD足细胞空泡变性突出时，要警惕早期FSGS的可能。

通常肾小球基底膜无明显病变，由于大量蛋白的滤过，致密层与疏松层的界限模糊，但无致密物沉积及基底膜增厚或变薄。部分患者可见内皮细胞肿胀、系膜细胞脂滴等改变。系膜区和内皮下无电子致密物沉积。肾小管上皮细胞内质网扩张、溶酶体和吸收空泡增多，也可见脂肪滴。

三、临床表现

1.蛋白尿

肾病综合征范围（>3.5g/d）的蛋白尿常见，甚至每日可达几十克；血浆白蛋白可降至10g/L以下。儿童病例中主要为选择性白蛋白尿。

2.水肿

常为起病后首发表现，往往较严重，可出现浆膜腔积液。

3.血尿

镜下血尿发生率为25%。肉眼血尿少见，发生率大约为3%。

4.急性肾损伤

成人常见，儿童发生率50%。

5.高血压

少见，部分患者出现一过性高血压。

四、诊断与鉴别诊断

（一）MCD诊断

临床表现肾病综合征，光镜下肾小球无或仅有轻微改变，免疫荧光阴性，电镜下足细胞足突出现广泛融合（通常>75%）。

诊断MCD时，理想肾小球数量在25个以上，最佳组织标本取自皮髓交界处，以排除早期FSGS。光镜切片应为2～3μm薄切片，有HE、PAS、Masson染色和PASM等全套染色，而且连续观察15张切片最为理想，以免误诊。

（二）鉴别诊断

1.与继发性MCD鉴别

继发性MCD发生前有继发因素，服用药物、过敏或恶性肿瘤等原因。如非甾体抗炎药的使用，特别是非诺洛芬，可能会导致MCD，在这种情况下，多数患者不仅有蛋白尿和肾功能异常等，往往伴随急性小管间质性肾炎。继发性MCD在诱因终止后，大多数患者临床症状会缓解。

2.与先天遗传性肾病综合征鉴别

主要根据患儿的家族史及基因检测结果鉴别。先天遗传性肾病综合征（hereditary nephrotic syndrome）指由于肾小球滤过屏障组成蛋白的编码基因或其他相关基因突变所致的肾病综合征，临床绝大多数表现为激素耐药型肾病综合征，10年后约30%～40%的患儿进展为终末期肾病。根据有无家族史可分为家族性和散发性；根据发病年龄可以分为先天性、婴儿型、儿童型、青少年型及成人型肾病综合征；根据有无其他系统受累可分为非系统性（孤立性）和系统性肾病综合征。病理类型主要为FSGS和弥漫性系膜硬化（diffuse mesangial sclerosis，DMS）。

3.与取样不当FSGS鉴别

FSGS是一种常见的肾小球病理类型，由于病变局灶分布，取材组织中没有取到肾小球局灶性硬化灶时，给鉴别MCD与FSGS带来困难。需结合临床、病理等方面进行鉴别：①临床上，90% MCD对糖皮质激素敏感，FSGS对糖皮质激素反应差，需要12～16周足量激素治疗，仅40%患者得到缓解；此外，FSGS常合并高血压，后期肾功能减退；②病理上，MCD肾小球体积正常，但FSGS肾小球可出现肥大，是正常的1.75倍，及内皮细胞的泡沫化；MCD间质无明显病变，FSGS往往有肾小管萎缩和间质纤维化。

五、治疗

儿童MCD对激素治疗较为敏感。但成人患者对激素治疗反应有很大差异，有些患者迅速缓解且不再复发，有的病例则在反复复发过程中，由原来对激素敏感，发展至激素依赖，甚至激素抵抗。目前用于MCD临床治疗的药物如下。

（一）糖皮质激素

糖皮质激素是MCD初始治疗的首选药物，缓解率高达90%以上，但缓解后易复发。

（二）免疫抑制剂

免疫抑制剂是治疗MCD二线药物，包括环磷酰胺（CTX）、环孢素A（CsA），他克莫司（TAC，FK506），吗替麦考酚酯（MMF）和利妥昔单抗（rituximab，RTX）等。

（三）MCD治疗指南

1.初发MCD治疗

①推荐糖皮质激素作为MCD初始治疗；②泼尼松或泼尼松龙1mg/kg，每日顿服（最大剂量80mg）；或2mg/kg，隔日顿服（最大剂量120mg）；③初始大剂量糖皮质激素至少维持4周，使患者达到完全缓解；未达到完全缓解患者如能耐受，用至获得完全缓解，但不超过16周；④获得缓解后激素在6个月内缓慢减量；⑤对使用激素有禁忌证或不能耐受大剂量激素患者（如未控制的糖尿病、精神异常、严重骨质疏松），选择口服CTX或钙调磷酸酶抑制剂，与频繁复发MCD的治疗方案相同。

2.复发MCD治疗

对非频繁复发的患者，复发后重新使用糖皮质激素仍可取得缓解，采用初发MCD相同的治疗方案。对频繁复发和/或激素依赖型MCD患者，口服CTX、CsA、他克莫司（FK506）可使部分MCD患者获得缓解。

3.激素抵抗MCD治疗

对糖皮质激素抵抗型MCD患者需重新进行评估，以寻找肾病综合征其他病因。

结合临床症状及治疗指南制定成人MCD治疗流程，见图8-2-3。

（四）对症治疗

1.利尿

严重水肿时可使用利尿剂，常用噻嗪类利尿剂、潴钾利尿剂和袢利尿剂。噻嗪类利尿剂，主要是抑制钠和氯的重吸收，增加钾的排泄利尿，常用氢氯噻嗪25mg，每日3次。潴钾利尿剂主要是排钠、排氯、保钾，适用于低钾血症的患者，常与噻嗪类利尿剂合用，常用氨苯蝶啶50mg，每日3次，或螺内酯20mg，每日3次。袢利尿剂具有强力的排钠、排氯、排钾的作用。常用呋塞米1～2mg/（kg·d），口服安全有效，应警惕低血容量性休克。如水肿非常严重，血清白蛋白≤25g/L，而患者对利尿剂耐药，可静脉使用呋塞米，同时予白蛋白静脉输入。当水肿消退应停用利尿剂。

2.降压

对伴有高血压的患者，应予降压治疗，药物首选血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）。而对血压正常的患者，无需使用ACEI或ARB来降低蛋白尿。

3.急性肾损伤的治疗

部分成人MCD患者会出现急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）。严重时需透析治疗，但多数患者经治疗后肾功能可明显好转。对伴发AKI的MCD患者，指南建议必要时采用肾脏替代治疗，但需合用糖皮质激素，方案同初发MCD的治疗。

4.高脂血症的治疗

MCD患者的蛋白尿通过激素治疗通常会明显改善，而随着蛋白尿的缓解，其伴发的高血脂将自行好转，因此指南建议初发的MCD肾病综合征患者，无需使用他汀类药物治疗高脂血症，血压正常者无需使用ACEI和ARB来减少尿蛋白。

六、预后

成人MCD病因较儿童复杂，在预后方面差异较大。儿童患者对激素的治疗反应较成人快，但复发率比成人高。部分激素抵抗患儿，尤其是初始激素敏感，后续出现激素抵抗者，大剂量甲泼尼龙静脉冲击治疗能明显提高缓解率。停用激素6个月内不复发者，其长期缓解率为75%。对于反复复发的患者缓解后，如3年之内不再复发，其长期缓解率可达85%。总体来说，激素敏感者预后好，儿童患者比成人预后好。部分治疗效果不好的患者重复肾活检表现为FSGS病变。因此，对激素治疗反应不佳的患者建议行重复肾活检，调整治疗方案。成人MCD往往与一些继发因素有关，这点在治疗上一定要注意。积极寻找继发性因素，病因治疗是这类患者治疗的关键。