第二节 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4单抗

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4），是一类表达于调节性T细胞（Treg细胞），表面的免疫球蛋白超家族成员，负责传递抑制信号给T淋巴细胞，即CD152。CTLA-4单抗的作用机制相对复杂，目前认为主要包括以下2个方面（图1-1B）：①松开CD28对初始T淋巴细胞的“刹车”作用，准许它们激活、杀伤肿瘤细胞。表达于T淋巴细胞的CTLA-4和协同刺激分子受体CD28高度同源，二者均可与APC表面配体B7-2/B7-1结合，与配体结合后CTLA-4向T淋巴细胞传导抑制信号，CD28则传导激活信号；由于CTLA-4对B7的亲和力高于CD28，故阻断了CD28对T淋巴细胞的协同刺激，起到“刹车”作用；CTLA-4单抗通过阻断CTLA-4，诱导T淋巴细胞重新激活和分化、增殖为效应细胞，从而杀伤肿瘤细胞。②诱发Treg细胞死亡：CTLA-4单抗阻断Treg细胞表面CTLA-4分子与Fc间的共刺激信号，接着通过抗体Fc受体介导的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity， ADCC），有效清除高表达CTLA-4的肿瘤局部Treg细胞，从而解除Treg细胞的免疫抑制效应，达到抗肿瘤效果。CTLA-4单抗是世界上第1种获批上市的ICIs，主要包括早年获FDA批准上市的伊匹木单抗和获FDA优先审查资格的替西木单抗。

1.伊匹木单抗

伊匹木单抗（ipilimumab）是全球首个ICI，也是目前在我国首个且唯一获批上市的CTLA-4单抗。FDA批准单药用于不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，但单药治疗效果不佳，且毒副反应重。伊匹木单抗的临床研究进展缓慢，目前在国内获批适用于联合纳武利尤单抗用于不可切除、非上皮型恶性胸膜间皮瘤的一线治疗。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗为国内首个获批的双免疫疗法。

2.替西木单抗

替西木单抗（tremelimumab）的研发先后历经18年，在黑色素瘤、肺癌、UC和头颈癌的临床试验中均以失败告终，直至Ⅲ期临床试验（HIMALAYA），与度伐利尤单抗联合应用于治疗无法接受手术治疗的肝癌患者中表现出积极疗效。目前该适应证与“PD-L1单抗度伐利尤单抗联合用于治疗无法接受手术治疗的肝癌”的申请已被FDA纳入优先审查，有望成为第2个获批的CTLA-4单抗。