第2节胰腺内分泌生理_曾宪九胰腺病学（第2版）-QQ阅读中文古言网

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第2节　胰腺内分泌生理

阅读要点

1.胰腺内分泌部的基本结构是胰岛细胞，又称朗格汉斯细胞。胰岛由α细胞，B细胞，δ细胞，PP细胞，δ₁细胞，G细胞等不同的细胞组成，分泌相应的激素。

2.胰岛素由前胰岛素原组装合成，一个分子的胰岛素原经蛋白酶切后，裂解成一个分子的胰岛素和一个分子的C肽片段。胰岛素以锌胰岛素六聚体的形式储存于胰岛B细胞分泌颗粒中。葡萄糖、氨基酸、乙酰胆碱、肠促胰素如肠抑胃肽（GIP）和胰高血糖素样多肽（GLP-1）是影响胰岛B细胞释放胰岛素最重要的调节因素。1973年，由中国科学家首次完成了1.8埃分辨率的猪胰岛素晶体三维结构测定。

3.胰高血糖素的主要功能是调节肝脏的葡萄糖输出。低血糖、自主神经的激活促进胰高血糖素释放，胰岛素可通过旁分泌途径直接抑制胰高血糖素的分泌。

4.促胃液素促进胃肠运动，刺激壁细胞分泌胃酸，刺激胃蛋白酶和胰酶分泌，具有营养胃肠及胰腺等器官的作用。氨基酸、碱性物质和钙离子促进促胃液素分泌。

5.除了胰岛素、胰高血糖素、促胃液素这些常见的激素，朗格汉斯岛还分泌生长抑素、胰多肽和血管活性肠肽等激素。

一、胰腺内分泌细胞的基本结构

胰腺内分泌部的基本单位是胰岛细胞，又称朗格汉斯细胞岛，有170万~200万个，均匀分布于胰腺内，总重量仅占胰腺重量的1%~2%。胰岛主要由三种不同的细胞类型组成：大约15%的胰岛细胞是A细胞，分泌胰高血糖素（glucagon）；70%~80%是B细胞，分泌胰岛素（insulin）；5%~10%是D细胞，分泌生长抑素（somatostatin）。其他还有较少的细胞：PP（F）细胞，分泌胰多肽（pancreatic polypeptide）；D1细胞，分泌血管活性肠肽；以及G细胞，分泌促胃液素（gastrin）等。啮齿类动物的胰岛包含一个由B细胞组成的核心，周围被其他类型胰岛细胞围绕；而在人的胰腺中，各种类型的胰岛细胞互相混合。胰岛组织富含毛细血管网，血供极为丰富。

胰岛的神经调节受交感和副交感神经的双重支配。刺激迷走神经，既可通过M受体直接促进胰岛素释放，也可通过刺激肠促胰素的释放而间接促进胰岛素的分泌。迷走神经的刺激作用，在头期的胰岛素释放过程中起着关键作用（如葡萄糖的甜味刺激机体引起的胰岛素释放）。交感神经兴奋时，其末梢释放去甲肾上腺素，后者作用于胰岛B细胞的α₂受体，抑制胰岛素的分泌。

二、胰岛素的合成和储存

胰岛素是由51个氨基酸构成的小分子蛋白质，由21肽的A链和30肽的B链借两个二硫键相连组成，A链还有一个链内二硫桥。1973年北京大学生物系和中国科学院生物物理所的科学家首次完成了1.8埃分辨率的猪胰岛素晶体三维结构测定，获得了诺贝尔化学奖获得者霍奇金的盛赞，1975年他在《自然》杂志上发表文章评论说：“北京图谱目前是（也许永远是）胰岛素最精确的图谱”。胰岛素三维结构的测定，为研究胰岛素高级结构与功能的关系打下了基础。

胰岛素在内质网中由前胰岛素原组装合成。前胰岛素原信号肽经剪切后生成中间产物胰岛素原（preproinsulin）。其编码基因位于11号染色体的短臂上，含有3个外显子，分别编码前胰岛素原上的信号肽，B链和部分C肽以及其余C肽部分和A链。胰岛素原包裹在髙尔基体微囊泡中，最终将未成熟的颗粒转变为成熟的分泌颗粒。在分泌颗粒成熟的过程中，胰岛素原的蛋白水解过程同步进行。一个分子的胰岛素原经蛋白酶切后，裂解成一个分子的胰岛素和一个分子的C肽片段。成熟胰岛素、C肽片段和其他中间产物一起储存在胰岛B细胞分泌颗粒中，胰岛素以锌胰岛素六聚体的形式储存。最后从细胞表面释放。胰岛素分泌进入外周血后，六聚体迅速解离形成胰岛素单体。循环血中C肽与胰岛素的分泌量呈平行关系，因此测定C肽含量可反映内源性B细胞的分泌功能。一般情况下，分泌颗粒的释放常为外部刺激所致（如受调分泌），并受到机体的调控。但是功能性胰腺神经内分泌肿瘤中的胰岛素瘤可持续释放胰岛素，并不需要外部刺激（如固有分泌）以及机体的调控，胰岛素持续不断地分泌，导致胰岛素水平升高，血糖下降。

正常成年人在空腹状态下，外周血清胰岛素浓度为35~145pmol/L，C肽为（1.0±0.23）μg/L。血液中的胰岛素通常以与血浆蛋白结合和游离的两种形式存在，二者之间保持动态平衡。只有游离形式的胰岛素才具有生物学活性。胰岛素在人体血中的半衰期仅为5~6分钟。

三、胰岛素分泌的调节机制

葡萄糖、氨基酸、乙酰胆碱、肠促胰素如肠抑胃肽（gastric inhibitory peptide，GIP）和胰高血糖素样多肽（glucagon-like peptide，GLP-1）是影响胰岛B细胞释放胰岛素最重要的调节因素。胰岛B细胞能够整合这些调节因子的信号作用，使胰岛素水平能适应机体各种不同状态的需要和保持稳态。

胰岛素的分泌可直接受外源性营养成分的调节。血中葡萄糖水平是刺激胰岛素释放最重要的因素，葡萄糖通过一个高效的葡萄糖转运体（glucose transporter 2，GLUT-2）进入B细胞，这个转运体能维持B细胞内外葡萄糖浓度相等。被细胞摄取的葡萄糖随即被葡萄糖激酶磷酸化。由于葡萄糖激酶的米氏常数（Km）较高，可作为葡萄糖感受器，葡萄糖激酶催化葡萄糖形成6-磷酸葡萄糖并聚集在细胞内。生成的6-磷酸葡萄糖的细胞内浓度与葡萄糖的浓度呈平行关系，6-磷酸葡萄糖代谢最终产生ATP，导致ATP/ADP比值增高，从而引起胰岛B细胞细胞膜上ATP依赖的钾离子通道关闭，进一步导致细胞膜的去极化，去极化引起电压依赖的L型钙离子通道开启触发钙离子内流，进而造成胞浆中钙离子浓度的升高，最终触发B细胞表面的分泌颗粒大量胞吐胰岛素。与起始阶段胰岛素分泌相反，后期胰岛素的持续分泌与ATP依赖的钾离子通道的关闭无关。

很多氨基酸都能刺激胰岛素的分泌，其中混合氨基酸、精氨酸与赖氨酸的作用最强。氨基酸通过机体代谢引起ATP水平升高也能上调胰岛素的分泌，提高ATP/ADP比值，引起钙离子内流。氨基酸和葡萄糖对胰岛素分泌的刺激有协同作用，两者同时升高时，可使胰岛素分泌量呈指数增长。人类脂肪对胰岛素分泌的刺激作用较弱，可间接通过GIP实现。饥饿时，酮体增加可刺激胰岛素分泌。肠促胰岛素，包括GIP和GLP-1，通过活化腺苷酸环化酶上调胰岛素的分泌，增加cAMP水平和活化蛋白激酶A，导致胞吐相关蛋白的磷酸化活化。第二信使cAMP也能促进胰岛素的分泌，通过活化的L型钙离子通道加速钙离子内流。乙酰胆碱能神经释放的乙酰胆碱同样能刺激胰岛素的分泌，乙酰胆碱与细胞表面受体结合，引起磷酸酯酶C的活化，产生三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）和甘油二酯（diacylglycerols，DAG），第二信使IP3引起Ca²⁺从细胞内的储存池释放至胞浆并改变膜对Ca²⁺的通透性，通过增加胞浆内Ca²⁺水平引起胰岛素的释放；第二信使DAG结合活化蛋白激酶C，与活化蛋白激酶A的过程类似，通过磷酸化和活化胞吐相关蛋白来促进胰岛素的释放。胰岛A细胞分泌的胰高血糖素和D细胞分泌的生长抑素，可分别刺激和抑制B细胞释放胰岛素。

肠促胰素是小肠下段细胞分泌的若干种能促进胰岛素分泌的激素，其中包括促胃液素、促胰液素、缩胆囊素、胰高血糖素样肽-1和肠抑胃肽等激素。口服葡萄糖或其他营养物质所引起的胰岛素的分泌量要比静脉输入引起的胰岛素分泌量增加约25%~50%，这种效应提示与肠促胰素（incretins）的作用有关。但目前认为，只有胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide，GLP-1）和肠抑胃肽（gastric inhibitory peptide，GIP）才是葡萄糖依赖的胰岛素分泌刺激因子，而其他胃肠激素则可能是通过升高血糖而间接刺激胰岛素分泌的。GLP-1是由胰高血糖素原基因翻译后经特异性剪切生成的，主要在十二指肠、回肠和结直肠的朗格汉斯细胞内合成，朗格汉斯细胞还分泌YY肽（PYY）和肠高血糖素等。GIP由位于十二指肠和空肠上段的K细胞产生，在小肠摄取营养物质之后被释放进入血液循环。在这两个激素中，GLP-1目前被认为是最重要的生理性肠促胰素物质，发挥约70%的肠促胰岛素活性，可有效降低机体的血糖水平，并改善胰岛细胞的生理状态。虽然葡萄糖和氨基酸被认为是最主要和直接的刺激胰岛素分泌的物质，但是胰岛素的分泌也受肠促胰素的调节。在缺乏葡萄糖和氨基酸的情况下，肠促胰素不能或仅能引起少量胰岛素的释放，但当存在葡萄糖或氨基酸时，肠促胰素释放胰岛素的作用将发生巨大的变化。口服葡萄糖引起的高血糖与肠抑胃肽的分泌增加是平行的，这种平行关系的维持，导致胰岛素分泌显著且迅速增加。进食葡萄糖后，由于肠黏膜分泌肠抑胃肽，因而可以在血糖水平升高前就能刺激胰岛B细胞释放胰岛素，由此可见，这是一种前反馈调节。除葡萄糖外，在小肠处吸收的氨基酸和脂肪酸均能刺激肠抑胃肽的分泌，进而促进胰岛素的释放。这些肠促胰素与胰岛素分泌之间的关系被称为肠-胰岛素轴（entero-insular axis），该轴的活动还受到支配胰岛的副交感神经的调节。

进展与争议

糖尿病发病机制主要是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。胰岛B细胞分泌胰岛素的过程主要包括近端调节步骤（第二信使物质水平）和末端调节步骤（钙非依赖性胞吐分泌）。目前的胰岛素促泌剂主要是作用在近端调节步骤，通过与胰岛B细胞上的特异性受体结合，导致ATP/ADP比值增高，关闭ATP依赖的钾离子通道，抑制钾外流，使细胞膜去极化，引起钙离子通道开启触发钙离子内流，促进胰岛素的释放，但这一过程并不是血糖依赖性的，所以患者应用此类药物时容易出现外源药物性低血糖。新型的降糖药物胰高血糖素样肽（GLP-1）能与胰岛B细胞膜上的GLP-1特异性受体结合，从理论上实现葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌，但目前研究结果显示GLP-1对胰岛素分泌的调节主要是通过近端调节步骤，即通过环磷酸腺苷cAMP途径激活PKA来调节胰岛素的分泌，而在末端步骤中还没有合适的药物作用于特定的调节点来实现胰岛素分泌的有效调节。

四、胰高血糖素

胰高血糖素，由胰岛A细胞释放，是另一种具有重要功能的激素，正常人血清胰高血糖素浓度为50~100ng/L。它的分泌紊乱会导致临床可识别的功能改变，比如功能性胰腺神经内分泌中的胰高血糖素瘤，常表现为皮肤游走性坏死松解性红斑、糖尿病、贫血、舌炎及口角炎等。胰高血糖素是一个含有29个氨基酸的激素，其功能为调节肝脏的葡萄糖输出。通过门静脉系统进入肝，作用于腺苷酸环化酶（adenylate cyclase）和环化-磷酸腺苷（cAMP），胰高血糖素刺激肝细胞加速糖原分解（glycogenolysis）和糖异生（gluconeogenesis），增加肝糖输出，使血糖水平升高，从而维持空腹血糖水平及应对应激状态，但其对肌糖原的分解作用不明显。在一些物种中，胰高血糖素还有其他的功能效应，包括加速脂肪分解、促进胃的排空和刺激胰岛素的分泌。胰高血糖素对胰岛B细胞胰岛素分泌的调节作用可能通过先与细胞膜上的胰高血糖素受体相结合，引起腺苷酸环化酶活化，从而使ATP环化为cAMP，再通过cAMPPKA第二信使信号途径实现。

血中葡萄糖可通过感知-传导-效应系统控制胰高血糖素的胞外分泌速度而直接调控胰高血糖素水平。低血糖促进胰高血糖素释放；相反的，高血糖抑制胰高血糖素释放。胰岛素可通过旁分泌途径直接抑制胰高血糖素的分泌，胰岛素分泌增加可使胰高血糖素分泌减少，反之则增加。胰岛中自主神经的激活也可促进胰高血糖素分泌。在1型糖尿病中，胰岛素/胰高血糖素比值普遍偏低，这使肝脏输出的葡萄糖增加，从而加剧高血糖。在2型糖尿病中，胰高血糖素的分泌似乎是增加的，而且不被高血糖所抑制，结果血浆胰高血糖素水平为正常或升高。全胰腺切除术后的患者因为补充不到胰高血糖素，成为完全的胰高血糖素缺乏，从而倾向于低血糖，这导致了所谓的脆性糖尿病（难治性糖尿病），血糖在显著的高血糖和显著的低血糖水平之间波动。

五、促胃液素

促胃液素是第一个阐明结构的胃肠激素，是由17个氨基酸组成的多肽，主要由胃窦、小肠上部黏膜和胰岛中的G细胞分泌。可以促进胃肠运动，破坏自发和胃动素所致的移行性运动复合波（MMC）Ⅲ相活动，使空腹样胃肠运动转变为餐后样运动；刺激壁细胞分泌胃酸，促胃液素对壁细胞的作用是通过细胞壁内钙离子传递系统，钙内流与钙调节蛋白结合，后者转而激活磷酸化酶实现的；促胃液素还能刺激胃蛋白酶和胰酶分泌；此外，促胃液素可以促进胃肠黏膜生长，具有营养胃肠及胰腺等器官的作用，促胃液素刺激胃肠黏膜生长需要多胺的合成，其中涉及鸟氨酸脱羧酶的参与。

促胃液素的释放是刺激物质和抑制物质的相互作用和调节过程。在胃腔内，蛋白质、氨基酸、碱性物质和钙离子对促胃液素的释放起刺激作用，pH在3以下的酸起抑制作用。进餐时，氨基酸在胃内水解成小肽片段，这是促胃液素释放的最重要刺激剂，其中色氨酸和苯丙氨酸的作用最强。摄入的葡萄糖和脂肪无刺激作用。当摄入食物的酸化使胃腔内pH低于3时，促胃液素释放即被抑制，pH超过3即刺激促胃液素分泌，如恶性贫血或萎缩性胃炎所伴发的胃酸缺乏，常使空腹促胃液素水平升高和进餐反应增强。胃内钙离子可刺激G细胞释放促胃液素，咖啡和酒类也是强力的刺激因素。迷走神经对促胃液素的释放作用很复杂，迷走神经刺激纤维支配胃窦，而抑制纤维支配胃底。生长抑素对促胃液素的释放具有调节作用，它不但抑制促胃液素细胞释放促胃液素，还抑制促胃液素对壁细胞的作用。胰高血糖素、胰多肽和血管活性肠肽均可抑制促胃液素释放，它们通过刺激生长抑素的释放，转而抑制促胃液素分泌。胆囊收缩素的结构与促胃液素相关，可以抑制促胃液素释放。

功能性胰腺神经内分泌肿瘤中胃泌素瘤产生高促胃液素血症，临床上称为佐林格-埃利森综合征（Zollinger-Ellison syndrome），引起下列胃肠道功能紊乱：①胃酸过度分泌，形成胃、十二指肠或空肠顽固性溃疡；②胃泌酸黏膜肥厚；③大量胃酸流入小肠而致腹泻；④酸性的十二指肠内容物灭活脂肪酶而致脂肪下痢；⑤促胃液素刺激平滑肌而致胃窦和小肠动力亢进。正常人和十二指肠溃疡患者的促胃液素值为20~120pg/ml，而当存在胃酸分泌过多和胃十二指肠溃疡时，促胃液素超过500pg/ml，则强烈提示功能性胃泌素瘤的诊断。确诊为佐林格-埃利森综合征的患者血清促胃液素常超过1000pg/ml。

六、其他胰岛内分泌激素

除了胰岛素、胰高血糖素、促胃液素这些常见的激素，朗格汉斯岛还分泌生长抑素、胰多肽和血管活性肠肽等激素。

胰岛D细胞分泌的生长抑素是一种14肽激素，主要通过旁分泌及血液循环的方式发挥作用。生长抑素通过旁分泌抑制B细胞释放胰岛素，并对促胃液素、组胺等引起的胃酸分泌具有紧张性的抑制作用。临床上，除了功能性胰腺神经内分泌中的生长抑素瘤，胰腺的疾病一般并不与生长抑素紊乱相关，这是因为生长抑素可由很多胰腺外器官合成和分泌。

大部分PP细胞分布在起源于腹胰芽（如胰头和钩突）的胰腺组织内，散在分布在背胰芽组织内（如胰颈、胰体和胰尾）；胰多肽是胰腺在食物刺激下由腹侧胰腺发育区域PP细胞释放的，暂没有发现什么特殊的生理功能，因此异常的胰多肽的分泌没有特异的临床症状，胰多肽瘤的患者可能仅有轻微腹泻。胰多肽瘤与无功能性胰腺神经内分泌肿瘤的生物学行为相似，临床上不需要严格区分。

正常情况下，胰岛D1（δ1）细胞可以少量分泌血管活性肠肽（VIP），VIP是一种由28个氨基酸残基组成的直链结构的小分子碱性多肽。VIP是神经递质的一种，分布于中枢神经和消化系统。在消化系统所有区域都存在VIP，主要分布于胃肠道黏膜的内分泌细胞和黏膜下的神经丛和平滑肌层。VIP主要作用是舒张胃肠平滑肌、舒张血管和刺激腺体分泌。VIP通过促进靶细胞合成一氧化氮（NO）而使平滑肌舒张。VIP也能促进胰岛素分泌。因功能性VIP瘤引起的分泌异常，被称作Verner-Morrison综合征，主要发生于胰腺。水样腹泻是VIP瘤典型的临床表现，水样腹泻、低钾血症和无胃酸被称作VIP瘤三联症。

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第2节 胰腺内分泌生理