（二）血流动力学治疗

6　早期目标导向治疗：争论与思考

近十年来早期目标导向治疗（early goal direct therapy，EGDT）作为一种强有效的治疗策略，能显著降低感染性休克患者的死亡率，并被编入拯救脓毒症指南^［1］。其中中心静脉压（CVP）8～12mmHg、平均动脉压（MAP）>65mmHg、中心静脉血氧饱和度（ScvO2）>70% 和尿量>0.5ml/（kg·h）分别作为感染性休克早期复苏的容量、灌注压力、氧代谢和心脏做功以及肾脏灌注指标已深入人心。然而最近有三项大规模随机对照多中心研究重新评价EGDT的疗效，没有发现EGDT对重症感染及感染性休克患者预后的改善。这使得人们需要重新审视这项治疗策略对脓毒症患者的应用价值。

近期在国际权威的《新英格兰医学杂志》中连续发表了三篇随机对照多中心研究以比较EGDT和常规治疗对感染性休克患者预后的影响。

在ProCESS研究^［2］中美国31家急诊病房入选1341例早期感染性休克患者。其中439例进行以指南为基础的EGDT治疗，446例进行以指南为基础的标准治疗，456例进行常规治疗。结果发现EGDT组治疗强度增加，但不改善休克患者60天预后。

在ARISE研究^［3］中澳大利亚和新西兰共51家医院一共有收入急诊的1600例早期感染性休克患者入选。796例入选EGDT组，804例入选常规治疗组。与常规治疗组相比，EGDT组在6小时内接受了更多静脉输液、红细胞输注和多巴酚丁胺治疗，而在90天的预后，两组患者无区别。

另一项在英格兰56家医院进行的旨在关注卫生经济学及预后的ProMISe多中心研究中^［4］，一共入组1260例感染性休克患者，EGDT组及常规治疗组各有630例患者。在EGDT组不仅没有改善预后，反而增加了治疗强度，恶化了器官功能，增加了入住ICU时间和治疗费用。

上述三项研究共同的结论是对于早期感染性休克患者，EGDT治疗不改善预后，反而增加治疗费用和ICU治疗时间，甚至恶化器官功能。这些研究结果挑战了曾被奉为圣典的早期感染性休克的EGDT治疗，甚至在今年拯救脓毒症网站提出在6小时复苏集束化治疗中，推荐在最初液体复苏后如仍存在乳酸升高，建议由有经验的大夫再次评估来指导治疗。

值得注意的是，在2000年Rivers提出早期目标导向治疗以来，感染性休克患者的病死率显著下降，有明显的改善。在Rivers研究中对照组病死率达到46.5%，而在ProMISe的研究中两组患者病死率都不到30%，甚至在ARISE和ProCESS的研究中各组病死率都不到19%。为什么会有预后的改善呢？

有分析者认为，ProCESS研究中一个重要的贡献是在标准化治疗组中推广了拯救脓毒症运动中的理念，即早期在1小时内识别脓毒症，早期给予抗感染治疗，限制输血和小潮气量通气及适度的血糖控制。这些可能是改善预后的原因。在ProCESS研究中难以解释的是，在没有任何治疗流程的常规治疗组预后甚至与EGDT组和标准化治疗组一致。但是在2014年LEVY总结SSC集束化研究7.5年时发现，从2005年到2014年重症感染患者病死率下降25%是因为对集束化治疗策略的依从性明显增加，每增加10%的依从性都将伴随住院死亡率的降低^［5］。这种现象表明人们都重症感染及感染性休克认知的逐步进步和治疗的逐步规范，可能是改善患者预后的重要原因。

从EGDT的提出到现在已有14年的时间，感染性休克患者病死率有显著下降，在这期间一个值得关注的现象是血流动力学评估及治疗理念进步。进行任何休克的复苏，落实到患者身上，必须是某种临床表现的改善。对于重症患者而言，临床表现不单是主诉、症状、体征及常规实验室检查的变化，而是更深入细致的血流动力学指标。血流动力学指标是临床观察的一部分，是临床观察的延伸，使得血流动力学治疗能做到量化评价及连续评估。

由于理念和技术的进步，当前床旁能应用的血流动力学指标已不仅是当年的呼吸、血压、尿量，而是从宏观血流动力学的容量状态、压力状态、心脏结构及功能、氧输送、氧摄取，再到目标器官灌注和组织微循环状态的诸多指标。每个指标有其特定的产生机制，反映生理、病理过程的某一个方面，有其各自的内涵。只要测量准确，直接测量的血流动力学指标均反映客观存在，都有可应用的价值。

同时对于具体指标的含义也有了更深入精准的认识。正如CVP作为代表右心室前负荷的压力指标，临床用于指导液体治疗多年，却非议不断，其主要原因是压力代替了容积，这是压力本不应承受的非议。根据盖顿理论，作为体循环血流末端的压力，CVP越低，静脉回流阻力就越小，回流量就越多，增加心输出量才有更多的潜力。从崭新的角度去诠释CVP，使得其有更广泛应用的空间。还有对于ScvO₂的认识，起初是要求ScvO₂≥70%，才能避免缺氧，后来发现即便是ScvO₂≥70%仍然存在组织缺氧，更有研究发现ScvO₂超过80%的患者预后更差。由此就产生更多的反映组织灌注的指标，如静动脉二氧化碳分压差、静动脉二氧化碳分压与动静脉氧含量差的比值、乳酸及搏动指数等，以及使用这些参数去导向治疗的研究。

人们也逐渐认识到，并非某种方法或指标优于其他方法或指标，不同指标可互补，不可以相互替代。根据不同角度的多个指标进行综合判断，有助于提高休克复苏的准确性。

在ARISE、ProMISe及ProCESS研究的对照组中不强制进行中心静脉置管，并极少监测ScvO₂甚至建议无流程休克治疗方案，而是推荐“常规”复苏、早期抗生素应用及密切的观察。然而什么是“常规”复苏？多长时间才算是“密切”观察？流程真的就没有必要性吗？

其实EGDT的另一特征体现在血流动力学从监测走向治疗，这是一个质的飞跃。由于血流动力学揭示了血液循环内部运动特征的规律及变化，而这种变化具有极强的时效性，系列的连续指标不仅能够发现机体的实时反应，而且可以提示干预方法对机体作用的方向和强度。这其中最基本的特征是血流动力学治疗的连续与动态。“连续性”保证更全面及时地获取临床信息，“动态性”是在现有临床信息的基础上由临床医生确定下一步治疗的方向，是主动前瞻的过程。

实施连续与动态，需要根据机体实际的需求。比方说扩容有效不一定需要扩容。机体改变的状态通过各种指标的获取被定量分析，每项血流动力学指标反映了相应位点上的机体变化方向与程度。如果干预此时的指标，则这个指标成为此项治疗的目标，此时并不意味着治疗就要开始，因为还需要有治疗目的。临床上有些指标是目的指标比如说乳酸，有的指标是目标指标比如说CVP。对于目标指标而言可能与预后无关，但是实现与预后有关的目的指标的必备或可实现的过程。根据血流动力学评估确定的目标越细化，目标对方法控制越精确，采用的方法越接近实际治疗的需求。应根据机体的反应对治疗目标进行量化调整，如中心静脉压作为液体复苏的目标时，初始目标可以为8～12mmHg。此时只是经验性目标，应根据下游指标如心输出量的相应改变对其进行调整，直至找到CVP的最佳值。这个寻找最佳CVP的过程即是量化调整的过程。

因此说，所谓“密切”观察并不足够，而是上述这些血流动力学新的技术和理念正在或即将对感染性休克患者治疗产生影响。如何将这些理念和技术进展统一结合起来制定新的流程，可能才是进一步改善这类患者预后的关键措施。

总之，近期三项研究对EGDT策略提出挑战，技术的进步推动更多的血流动力学指标应用到临床。然而这些改变没有撼动由EGDT引申出来的血流动力学治疗的理念，连续评估动态干预，以及根据治疗目的确定治疗目标，通过实现系列治疗目标达到治疗目的理念已逐渐深入人们心中，成为未来改善感染性休克患者预后的关键措施。

（隆云）

参考文献

1.Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al.Surviving Sepsis Campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock：2012.Crit Care Med，2013，41：580-637.

2.Yealy DM，Kellum JA，Juang DT，et al.A randomized trial of protocol-based care for early septic shock.N Engl J Med，2014，370：1683-1693.

3.Peake S，Delaney A，Bellomo R，et al.Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock.N Engl J Med，2014，371：1496-1506.

4.Mouncey PR，Osborn TM，Power GS，et al.Trial of early，goal- directed resuscitation for septic shock.N Engl J Med，2015，372：1301-1311.

5.Levy MM，Rhodes A，Phillips GS，et al.Surviving Sepsis Campaign：association between performance metrics and outcomes in a 7.5-year study.Intensive Care Med，2014，40：1623-1633.