7 感染性休克：液体和血管活性药物孰先孰后
休克的本质是循环中氧输送量不足以满足机体实质细胞的氧需量。而在感染性休克时，既有因为血管内容量缺乏而导致的组织灌注不足，又有因血管张力不足致血压下降导致组织灌注不足的因素存在。既然两方面因素皆有，我们应慎重选择液体和血管活性药物这两项治疗的先后顺序及各自剂量，同时我们更应该关注两项治疗的相互关系。
一、液体治疗和血管活性药物治疗判断依据
我们知道充分的液体复苏能改善感染性休克患者预后，但是同样有研究证明过度液体复苏会使预后变差，那么如何精准地选择复苏的液体量是我们必须思考的问题。如果血管张力下降是客观存在的事实，那么什么时候加用血管活性药物才是最理性的选择呢？加用多大剂量，并且和液体治疗量之间的相互关系是什么，怎样才能达到感染性休克患者复苏最优化就是摆在我们面前最具挑战性的问题。
在感染性休克复苏时，当判断液体治疗与血管活性药物治疗孰先孰后的问题时，首先分析判断患者容量反应性是否存在，是否存在前负荷储备。需注意在感染性休克复苏时，复苏的目的是器官功能及组织灌注的恢复，并不是所有患者均需要复苏到没有容量反应性的状态，也没有放之四海而皆准的复苏目标血压与容积参数。
在思考液体治疗时，往往会第一时间想到心输出量（cardiac output，CO），那是因为滴定目标CO与组织灌注是否满意具有可以量化的关系。那么仅仅关注CO就足够了吗？CO只是代表血流量（blood flow，BF），从血管生理角度考虑我们还必须考虑另外三个因素，即血管内容量（vascular content，vC）、血管屏障（vascular barrier，vB）及血管张力（vascular tone，vT）。
所谓动脉负荷是指对抗心室射血的心脏后负荷，包括动脉系统不同方面特性的综合形成，如总动脉系统顺应性、动脉血管阻力，收缩期和舒张期时间间隔以及动脉反折波波形等众多因素综合形成。近年文献中用以评估动脉后负荷的参数包括动脉顺应性（arterial compliance）［C=每搏输出量（SV）/脉压差］、有效动脉弹性［Ea=收缩末压力（Pes）/SV］、动脉时间常数［tau=SVR×C］等［1，2］。
二、液体治疗和血管活性药物治疗时机选择研究现状及流程化思路
2014年Bai等［3］的一项回顾性队列研究调查感染性休克后不同时间节点给予去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）对病死率的影响，调查了两年间两个外科ICU病房共计213名感染性休克患者，以28天病死率为主要观察结局。结果发现28天的整体病死率为37.6%，NE初始给药时间是（3.1±2.5）小时，其中初始NE治疗时间越晚，28天病死率越高；感染性休克发生6小时内，NE每延迟1小时约增加5.3%的病死率。将患者分成两组，一组NE初始给药在感染性休克发生≥2小时（Late-NE），而另一组NE初始给药在感染性休克发生<2小时（Early-NE），结果发现Late-NE组28天病死率明显升高，而Early-NE组平均动脉压在感染性休克发病1、2、4和6小时后明显高，血清乳酸水平2、4、6、8小时明显低，低血压和NE用药持续时间明显缩短，在24小时内NE用药剂量更小。在这两组中初始抗菌治疗时间并没有明显差别。得出的结论是感染性休克患者越早给予NE就越增加存活率。
2014年Critical Care Medicine杂志也发表了一篇液体与血管活性药物治疗时机的更大规模的回顾性研究［4］，共调查了1989—2007年共计18年间2849个生存时间超过24小时的感染性休克患者，通过多因素回归分析评估住院病死率的影响，其中主要包括血管活性药物和液体给予量，结果同前一项研究侧重点有所不同：该研究的重要结果是血管活性药物治疗在感染性休克发生后并非越早越好，而是在感染性休克发生后1～6小时内应用病死率最低，在最初的1小时开始使用血管活性药物甚至有可能是有害的。在感染性休克发病1小时内充分液体复苏更重要，其中复苏量超过1L的患者病死率更低；在其后感染性休克复苏时间段内液体复苏同样也是非常关键的，其中在感染性休克发病1～6小时内复苏超过2.4L液体，在6～24小时内复苏超过1.6～3.5L液体的患者病死率更低。该研究的结论更支持液体治疗应该先于血管活性药物，这和临床休克复苏的常规流程方法吻合，但同时我们也应看到血管活性药物治疗时机并不晚，在休克复苏的1～6小时内和液体治疗往往是交叉或并行的。
在感染性休克复苏的临床实践中，我们在感染性休克患者液体复苏后开始使用血管活性药物的时间点难以使用单一参数量化，处于该阶段的人群是危及生命的感染性休克患者，该组患者的典型特征为严重低血压和低灌注。对于该阶段的患者，我们的液体管理策略是短时间内大剂量给液（fluid bolus），而给予血管活性药物的时机，纵观目前几项大规模的多中心研究的protocol，如ProCESS研究采用30分钟输1000ml液体，如果没有血压上升就开始应用血管活性药物［5］；ARISE研究采用60分钟输1000ml液体，如果没有血压上升就开始应用血管活性药物等［6］。
上述两项研究只是回顾性研究，从证据等级上看还不足以指导临床实践，结果尚不能回答临床中所面临的休克复苏的液体治疗及血管活性药物时机选择的问题。我们可以根据本文第一部分的原则进行判断，同时参照血流动力学治疗专家建议的流程。
根据Pinsky教授的血流动力学治疗流程［7］，以及液体治疗与血管活性药物治疗的先后选择，可以看出他首先推荐评价是否有容量反应性，其次是血管张力的判断。容量反应性的判断方法与患者的生理学状态有关（如心律失常、肺顺应性等），每个参数有各自的应用适应证与禁忌证［8］。例如，如果患者在ICU中没有腹腔内高压，ICU医师可以采用被动抬腿试验（PLR）的方法，结合经胸超声等无创方法获知心输出量的变化来判断容量反应性。如果患者频繁发作心律失常，在机械通气患者不能使用每搏输出量变异度/脉压差变异度（SVV/PPV）等评估参数时，在现今床旁超声指导休克患者复苏已经广泛推广，床旁超声有很多简单易用的参数可以供我们参考［9，10］。我们可以使用超声评估下腔静脉变异率的方法判断容量反应性。对于没有频繁心律失常的机械通气患者，SVV、PPV、SPV（收缩压变异度）等参数可以用以判断容量反应性，但也需要注意，如果患者低潮气量通气（6ml/kg），SVV、PPV、SPV等参数判断容量反应性的阴性预测值将会打折扣。其他的判断参数及方法不一一列举。
其次评价血管张力，就床旁可获得的参数如Ea’可以帮助我们判断。Ea’是PPV/SVV的比值，正常Ea’的范围约在2.0～1.2。如果Ea’<0.9提示血管张力显著下降。如果患者有低血压导致器官灌注减少，那么血管张力的复苏是必要的。如果Ea>2.0反映血管张力增加，即便是一个貌似血流动力学稳定的患者也提示患者因后负荷增加而存在隐匿性心脏代偿。有研究表明，如果Eadyn≥0.73，则患者如果有容量反应性会伴随血压上升［11］。如果低血压患者PPV或者SVV不能获得，那么通过其他参数获知患者没有容量反应性后，立即恢复血管张力也势在必行以维持生命重要器官的灌注。
最后需要甄别及考虑的是，如果患者既没有容量反应性，血管张力也是足够的，但患者还是血流动力学不稳定，或者提示器官功能损伤还在加重，这都提示有心血管功能储备的丧失，或者心功能不全，或者存在梗阻性休克的病因如肺栓塞、心包压塞、肺动脉高压等。此时可以尝试给予正性肌力药以增加心肌收缩力，但是患者必须有进一步的血流动力学评估，至少需要心脏超声除外梗阻因素导致心功能储备下降的病因。详细流程见图2-7-1。
总之，在感染性休克复苏的过程中，对于液体治疗与血管活性药物治疗两大方面应用的时机选择而言，首先判断容量反应性以及充分的液体复苏还是必要的，尤其在休克的最初1小时，其次血管活性药物治疗应在判断血管张力后紧随而上，过晚或过早对患者均无益。在治疗选择中我们应该遵循的原则包括容量反应性判断，力求恢复各项血管生理元素包括血流量、血管内容量、血管屏障及血管张力。在恢复血管张力及血流量两大要素时要将心室动脉偶联关系优化。
（杜微）
参考文献
1.Guarracino F，Ferro B，Morelli A，et al.Ventriculoarterial decoupling in human septic shock.Crit Care，2014，18（2）：R80.
2.Monge GM，Guijo GP，Gracia RM，et al.Effects of fluid administration on arterial load in septic shock patients.Intensive Care Med，2015，41（7）：1247-1255.
3.Bai X，Yu W，Ji W，et al.Early versus delayed administration of norepinephrine in patients with septic shock.Crit Care，2014，18（5）：532.
4.Waechter J，Kumar A，Lapinsky SE，et al.Interaction between fluids and vasoactive agents on mortality in septic shock：a multicenter，observational study.Crit Care Med，2014，42（10）：2158-2568.
5.Yealy DM，Kellum JA，Huang DT，et al.A randomized trial of protocol-based care for early septic shock.N Engl J Med，2014，370（18）：1683-1693.
6.Peake SL，Delaney A，Bailey M，et al.Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock.N Engl J Med，2014，371（16）：1496-1506.
7.Holder AL，Pinsky MR.Applied physiology at the bedside to drive resuscitation algorithms.J Cardiothorac Vasc Anesth，2014，28（6）：1642-1659.
8.Pinsky MR.Understanding preload reserve using functional hemodynamic monitoring.Intensive Care Med，2015，41（8）：1480-1482.
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10.Seymour CW，Rosengart MR.Septic Shock：Advances in Diagnosis and Treatment.JAMA，2015，314（7）：708-717.
11.Garcia MI，Romero MG，Cano AG，et al.Dynamic arterial elastance as a predictor of arterial pressure response to fluid administration：a validation study.Crit Care，2014，18（6）：626.